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Las isoflavonas de soja y el cáncer

Nos hemos encontrado con frecuencia con la afirmación o la duda por parte de nuestro interlocutor de que “las isoflavonas de soja producen/agravan el cáncer hormono-dependiente”. En Nutilab, siempre estamos alerta a este tipo de comentarios para analizar los estudios publicados, con la intención de dar a nuestros clientes un informe bien detallado, que les proporcione seguridad y confianza en nuestros suplementos, y que esa seguridad y confianza les anime  a  recomendarlos  a  sus  pacientes.  Pero  también,  porque  sabemos  que  la  investigación científica no cesa, y en cualquier momento puede salir a la luz una información que nos haga modificar alguna de nuestras fórmulas.Si buscamos el momento en que surge la idea de que las isoflavonas de soja pueden producir o  agravar  el  cancer  hormono-dependiente, nos  encontramos  con  un  artículo  del  Dr.  William McGuire y su equipo en la Universidad de Texas en 1978, en el que por primera vez se hace un estudio  con  un  cultivo  de  células  tumorales  de  cancer  de  mama,  al  que  añade  distintos fitoestrógenos, entre ellos genistina, y observa que tiene una débil capacidad para unirse a los receptores de estrógenos, pero suficiente para incrementar la proliferación de las células del cultivo. El Dr. McGuire era un investigador en cáncer de mama muy reconocido. Lo curioso es que ni él ni nadie de su equipo, volvió a publicar nada más sobre este tema que podría ser de gran importancia para la salud.

Casi después de una década, en el año 1987, el grupo del Dr. Craig Jordan publica un estudio bastante parecido al anterior en cuanto a metodología y resultados. Pero a diferencia del grupo anterior, partiendo de esos datos obtenidos en un estudio in vitro, se atreven a afirmar que las isoflavonas pueden promover en la mujer el crecimiento del cancer de mama, y también de metastasis hormono-dependientes localizadas en el intestino, mesenterio o hígado, que serían los tejidos con mayor concentración de isoflavonas. Y a diferencia del grupo anterior, en los siguientes 20 años este grupo publica varios artículos insistiendo en el peligro que tienen las isoflavonas para el desarrollo de cancer hormono-dependiente. Sin duda, la opinión de este afamado investigador generó gran controversia sobre el uso de las isoflavonas de soja como suplemento en la mujer menopáusica. Además, eran años en los que se habían encontrado multiples efectos adversos de la terapia hormonal sustitutiva, basada en aportar estrógenos tras la menopausia, que llevó a que esta terapia fuera abandonada.

En esos años, se publican muchos estudios en sentido contrario, recogiendo la eficacia de las isoflavonas de soja en la prevención o el tratamiento del cáncer de mama. Como ejemplo, en 1991 Peterson y Barnes, repiten el estudio utilizando el mismo tipo de célula tumoral hormono- dependiente, pero también otra línea de tumor de mama no hormono-dependiente. Encontraron que la genisteína presentaba en ambos tipos celulares una fuerte inhibición del crecimiento. Justo lo contrario que los grupos de McGuire y Jordan.

El Dr. Craig Jordan, el reputado investigador y descubridor del Tamoxifeno para tratar el cancer de mama, publica en el año 2008 una revisión sobre los fármacos moduladores selectivos de los receptores estrogénicos y los fitoestrógenos, en la que reconoce que las isoflavonas de soja, en especial la genisteína, tienen un efecto inhibidor del crecimiento de los tumores de mama, incluyendo los hormono-dependientes. Aunque reitera la existencia de algunos estudios in vitro que habían arrojado resultados negativos. En recientes revisiones publicadas en 2014 y 2015, el Dr. Jordan sigue reconociendo el efecto beneficioso de las isoflavonas de soja, en las mujeres tras la menopausia, para prevenir el desarrollo de cáncer de mama.

En los años 2011 y 2013, el grupo del Dr. van den Berg publica nuevos estudios in vitro con células de cancer de mama hormono-dependiente tratadas con genisteína encontrando resultados alarmantes, a saber, se produce un crecimiento celular, se estimula la síntesis de la aromatasa, y se inhibe la eficacia de fármacos antitumorales que bloquean la aromatasa. Sin embargo, en su último artículo, dejan un llamativo comentario: “Basándonos en nuestros datos in vitro, sugerimos que la ingesta de suplementos menopáusicos durante el tratamiento del cáncer de mama debería mejor ser evitada, al menos hasta que se pueda proporcionar mayor certeza sobre la seguridad del uso de suplementos en pacientes con cáncer de mama”. Esto parece indicar un reconocimiento de que no es suficiente un estudio in vitro para condenar a las isoflavonas de soja, a la vez que una aceptación de que algunos estudios epidemiológicos y clínicos realizados con rigor, estaban aportando buenos resultados.

Asi pues, es cierto que hay varios estudios in vitro, en los que se evidencia que el empleo de las isoflavonas de soja en cultivos celulares de cáncer de mama hormono-dependiente, han dado algunos resultados que pueden causar alerta, pero los autores más reputados, comentan que los resultados de estudios con isoflavonas en cultivos celulares in vitro, o en modelos animales como pueden ser las ratas con ovarios y timo extirpados, no pueden ser tomados como ciertos con toda seguridad, ni tampoco extrapolados a lo que ocurre en la mujer, ya que el consumo de isoflavonas por ellas está ofreciendo resultados distintos.

Después de casi 4 décadas de iniciada esta controversia, ahora existen varios estudios, clínicos y epidemiológicos, realizados con las isoflavonas de soja en mujeres tanto pre- como post- menopáusicas, que arrojan luz y tranquilidad sobre estos magníficos nutracéuticos. Un experto mundial en el tema de las isoflavonas de soja, el Dr. Mark Messina, ha publicado una amplia revisión en 2014, bajo el título “Soy foods, isoflavones, and the health of postmenopausal women” (Alimentos de soja, isoflavonas, y la salud de las mujeres post-menopáusicas). En ella recoge todos los estudios, clínicos y epidemiológicos, realizados con isoflavonas de soja en la prevención y el tratamiento del cáncer de mama. En esta revisión, el Dr. Messina analiza también los estudios de isoflavonas en otros trastornos, como los cardiovasculares, la osteoporosis y los síntomas de la menopausia, concluyendo que las isoflavonas de soja son beneficiosas, y completamente seguras, en la prevención de los problemas de salud que atacan a la mujer cuando llega a la menopausia.

Actualmente, el nivel de evidencia es tal, que ha llevado al Instituto Americano para la Investigación del Cáncer y a la Sociedad Americana del Cáncer, a afirmar que los alimentos de soja son seguros para las pacientes con cáncer de mama.

El día 6 de marzo, ha sido publicado en la prestigiosa revista científica Cancer, el último estudio sobre este tema. Se trata de un estudio poblacional realizado en U.S.A., en una cohorte de 6245 mujeres con cáncer de mama, y tras un seguimiento de más de 9 años de la mortalidad por cualquier causa, se ha llegado a la conclusión de que en las mujeres cuyo tumor es hormono-dependiente, no hay una diferencia  de mortalidad por cualquier causa entre las que consumen una dieta rica en soja y las que no. Si se consideran en conjunto todas las mujeres de la muestra, se obtiene una gran diferencia de mortalidad (-21%) entre las que toman más isoflavonas de soja y las que toman menos. Este estudio ha sido recogido en un artículo del diario ABC con un amplio comentario sobre el estudio. http://www.abc.es/salud/enfermedades/abci-consumo-soja-seguro-cancer-mama-y- aumenta-supervivencia-muchas-pacientes-201703061355_noticia.html

Cuando en nuestro campo, tan íntimamente relacionado con la salud de las personas, surge una voz poniendo sobre la mesa algún efecto adverso de un nutracéutico, se crea una gran alarma, que no siempre acaba siendo justificada.

Referencias:

  1. Martin P.M., y cols. (1978) Phytoestrogen interaction with estrogen receptors in human breast cancer cells. Nov;103(5):1860-7.
  2. Welshons W.V., y cols. (1987) Stimulation of breast cancer cells in vitro by the environmental estrogen enterolactone and the phytoestrogen equol. Breast Cancer Research and Treatment. Nov;10(2):169-75.
  3. Peterson G. y Barnes S. (1991) Genistein inhibition of the growth of human breast cancer cells: independence from estrogen receptors and the multi-drug resistance gene. Biochemical and Biophysical Research Communications. Aug 30;179(1):661-7.
  4. Oseni T. y cols. (2008) Selective Estrogen Receptor Modulators and Phytoestrogens. Planta Medica. October ; 74(13): 1656–1665.
  5. van Duursen M.B., y cols. (2011) Genistein induces breast cancer-associated aromatase and stimulates estrogen-dependent tumor cell growth in in vitro breast cancer model. Nov 18;289(2-3):67-73.
  6. van Duursen M.B., y cols. (2013) Phytoestrogens in menopausal supplements induce ERdependent cell proliferation and overcome breast cancer treatment in an in vitro breast cáncer model. Toxicology and Applied Pharmacology. Jun 1;269(2):132-40.
  7. Messina M. (2014) Soy foods, isoflavones, and the health of postmenopausal women. The American Journal of Clinical Nutrition;100(suppl):423S–30S.
  8. Zhang F.F., y cols. (2017) Dietary isoflavone intake and all-cause mortality in breast cáncer survivors: The Breast Cancer Family Registry. Mar 6.

Javier Terán. Doctor en Bioquímica y Biología molecular.

LA NUTRICIÓN DE LA MUJER EMBARAZADA (II)

El consumo de pescado durante el embarazo está recomendado por las autoridades sanitarias, y es un consejo habitual de los terapeutas que siguen a la embarazada. Sin embargo, cabe la duda más que razonable, de que el pescado es portador de contaminantes tóxicos, como el metilmercurio, que pueden causar daños a la madre, y también al feto. Además, algunas mujeres son dha npd1 origen embarazoalérgicas al pescado o les causa rechazo su ingesta, y deben recurrir a suplementos de DHA.

Sería largo citar todos los beneficios que aporta el DHA a madre e hijo, pero el feto en desarrollo lo necesita tanto, que cuando la madre tiene una ingesta insuficiente de DHA, sus reservas van a bajar dramáticamente, aumentando su riesgo de padecer o agravar algunos trastornos que concurren durante embarazo y posparto, como la preeclampsia, la hiperglucemia o la depresión.

La carencia de DHA en la nutrición materna también se ha relacionado con problemas perinatales para el bebé, desde el adelanto del parto, hasta el daño cerebral del feto por hipoxia durante el parto. Además, el riesgo aumenta, cuando estas mujeres con déficit de DHA tienen rápido un segundo embarazo, ya que no tiene tiempo de reponer los niveles de DHA adecuados.

La madre debe procurar la ingesta de la cantidad óptima de DHA para el correcto desarrollo cerebral del feto durante su gestación, y también durante la lactación del bebé, ya que su cerebro continúa su crecimiento y maduración. Hay muchas evidencias de que una ingesta abundante de DHA durante embarazo y lactancia, previene todo tipo de trastornos en el niño, tanto físicos como mentales. Por el contrario, el déficit de DHA aumenta su riesgo de trastornos neuropsiquiátricos, como TDAH, autismo, epilepsia, etc. Este déficit también se ha relacionado con el desarrollo de problemas alérgicos y metabólicos en la infancia y etapas más tardías.

Es cierto que los terapeutas aconsejan el consumo frecuente de DHA, pero queremos señalar que la dosis que se recomienda es, a nuestro entender, demasiado reducida. Tenemos la garantía de que el consumo de DHA es siempre beneficioso y bien tolerado, aunque la dosis ingerida sea muy elevada.

Aconsejamos tomar suplementos de la máxima calidad, aptos para asegurar a la mujer gestante o en lactación una ingesta óptima de DHA. En Nutilab, nos apoyamos en los estudios publicados sobre la ingesta de DHA, indicando que la excelencia  nutricional se alcanza tomando 1 gramo de DHA al día, dejando a criterio del terapeuta el aumento de dosis cuando se encuentre con embarazos y bebés en riesgo, por antecedentes de alguna patología, trastornos hereditarios, o por dietas maternas extremadamente incorrectas.

LA NUTRICIÓN DE LA MUJER EMBARAZADA (I)

Hace unos años, se descubrió como queda grabado en nuestro ADN el efecto causado por la  nutrición, estudiando a los nacidos en Holanda durante el embargo Alemán en la II Guerra Mundial, que provocó una gran hambruna en ese país. Las embarazadas mal nutridas, tuvieron niños que a lo largo de su vida padecieron diversos problemas de salud. Se vió que el ADN de estos individuos había sufrido cambios permanentes por la metilación de ciertos genes. Recientemente, un estudio realizado en Holanda (1), demuestra que las embarazadas que tienen una dieta insana, tienen también niños con el ADN metilado. Estas dietas insanas, tienen un alto contenido de grasa y azúcar, y están compuestas por alimentos procesados (patatas fritas, empanadas o pasteles de carne) y confitería (barras de chocolate, pasteles o bollos).

En concreto, se vió que se produce metilación en el gen igf2 del bebé, que codifica el Factor de Crecimiento similar a la Insulina 2 ( IGF2), el cual es muy importante en el crecimiento fetal, y está implicado en el desarrollo cerebral del niño tras el nacimiento. Se observó que estos niños tienen alta probabilidad de desarrollar problemas de comportamiento y trastornos como el déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Esto es debido a que las alteraciones del IGF2 están implicadas en el desarrollo de anormalidades anatómicas y funcionales en ciertas áreas cerebrales relacionadas con el TDAH y con otros trastornos psiquiátricos como depresión o esquizofrenia.

En el estudio, los padres de niños con la metilación en el gen igf2, informaron acerca de una serie de síntomas relevantes para los trastornos psiquiátricos juveniles, incluyendo el TDAH, el trastorno deformante de oposición, el trastorno de conducta, el trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno depresivo mayor.

El presente estudio señala el embarazo como una oportunidad para reducir el riesgo de trastornos asociados con la metilación del gen igf2. La mujer debe procurar alimentarse siempre de forma correcta y saludable, pero más aún si está embarazada o si tiene la intención de estarlo en los próximos años. Es muy evidente la relación entre la nutrición y la salud, pero también está muy demostrada la relación entre la nutrición de la madre y la salud futura de su hijo.

En Nutilab dedicamos especial atención a todo lo relacionado con la nutrición y la salud. Algunos de los suplementos que hemos desarrollado, pueden ayudar a la mujer embarazada a alcanzar un estado nutricional óptimo y saludable.

(1)– Rijlaarsdam J., y cols. (2016) Prenatal unhealthy diet, insulin-like growth factor 2 gene (IGF2) methylation, and attention deficit hyperactivity disorder symptoms in youth with early-onset conduct problems. J Child Psychol Psychiatry. Aug 18.

 

Aceites ozonizados

El uso del aceite vegetal ozonizado se basa en las propiedades físico-químicas del ozono. Se ha compro­bado que cuando se hace reaccionar con los ácidos grasos insaturados presentes en los aceites vegetales (específicamente a nivel del doble enlace C=C), se originan una serie de principios activos como aldehídos, ozónidos y a-hidroxihidroperóxidos, siendo éstos los responsables de sus efectos biológicos. Hoy en día estos principios activos se usan no tan solo en el campo de la medicina sino también en la elaboración de productos de alta cosmética como cremas, geles, jabones, etc. con el objetivo de cuidar y proteger todo tipo de piel y mucosas.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción exacto de este principio activo (aceite de girasol ozonizado) es el siguiente:

  • Los triozónidos estables, al entrar en contacto con los exudados de las heridas que se encuentran a una temperatura de aproximadamente 37ºC, se descomponen y generan Este ozono formaría peróxido de hidrógeno y lipoperóxidos que serían los responsables de los efectos regenerativos y desinfectantes.(1)
  • La liberación lenta de ozono en las heridas favorece el proceso de cicatrización, no sólo por la desinfección local sino también por favorecer la liberación de citoquinas con efectos antiinflamatorios (2, 3)
  • En relación a los efectos antimicrobianos, se ha demostrado que no solo los ozónidos son responsables de estos efectos, sino también otros componentes de los (4) Cuando se pone en contacto el aceite ozonizado con un microorganismo se pueden apreciar severas afectaciones en su citoplasma,(5) además de originar una reducción en el contenido de ácidos nucleicos que se corresponde con una reducción de las actividades lipasa, amilasa, keratinasa y ureasa.(6)

En resumen, los mecanismos antimicrobianos y cicatrizantes de los aceites ozonizados son:

  1. Oxidación directa: la liberación de ozono, trioxolanos y lipoperóxidos destruye directamente los microorganismos mediante su oxidación.(5,7)
  2. Citotoxicidad: compuestos como trioxolanos, lipoperóxidos y aldehídos, son citotóxicos para los microorganismos y pueden inactivar rutas enzimáticas claves para su supervivencia (6)
  3. Liberación de factores de crecimiento: Diversos componentes de los aceites ozonizados pueden liberar factores de crecimiento como PDGF, TGF-ß y VEGF que pueden incidir en la remodelación (8)
  4. Precondicionamiento oxidativo: la oxidación local de los tejidos por los componentes de los aceites ozonizados puede estimular mecanismos antioxidantes endógenos (9,10) y promover la reparación de los tejidos(11)

Algo muy importante que hay que tener en cuenta a la hora de elegir o aplicar un aceite ozonizado es conocer su índice de peróxidos (IP). El índice de peróxidos es un indicador de su efecto. Esto no quiere decir que a mayor IP más efectividad; es decir IP y efectividad no son directamente proporcionales. La medición del IP requiere técnicas analíticas espectrofotométricas que por lo regular no están disponibles en la clínica, es por ello que para saber el IP del aceite que se utiliza es recomendable el uso de los que se preparan de forma industrial, cuyo IP viene analizado durante el proceso de control de calidad. Un mayor IP no guarda relación lineal con la efectividad terapéutica.

Existen reportes del uso médico de los aceites ozonizados desde 1859 (1). El uso del aceite de girasol ozonizado como principio activo fundamental tiene como objetivo potenciar el efecto antioxidante, previniendo así todas aquellas enfermedades producidas por el estrés oxidativo, además de ayudar a fortalecer el sistema inmunológico. Otra importante función del aceite girasol ozonizado es su poder germicida, muy útil en el tratamiento de parasitosis como la giardiasis (2) e infecciones bacterianas causadas por Helicobacter pylori (3). Por su poder antiinflamatorio y regenerativo puede ser usado en las inflamaciones de la mucosa gástrica como la gastritis, ulceras pépticas (2) e infecciones intestinales. (4) La estabilidad de los  preparados ozonizados permite el desarrollo de formulaciones convencionales para su uso clínico (5). El estudio más profundo de los efectos biológicos de estos preparados reforzará las bases científicas de su empleo en diferentes patologías (5).

Beneficios de la ingestión del aceite de girasol ozonizado

  • Mejora el funcionamiento del aparato digestivo: Es protector de la mucosa estomacal ante las secreciones ácidas. Por su efecto regenerador puede ser usado en la gastritis, úlcera péptica gastroduodenal, y en las colitis (8). Sobre la base de observaciones experimentales y clínicas recientes el aceite ozonizado puede ser considerado como alternativa a la terapia de quemaduras químicas del tracto digestivo (5, 6, 7).
  • Fortalece el sistema inmunológico: Cuando se administra por vía oral el aceite girasol ozonizado ejerce no sólo acción antiinflamatoria. En investigaciones en pacientes con diferentes enfermedades infecciosas se demostró su influencia sobre la corrección inmunológica en los indicadores de la inmunidad celular y humoral, tanto en la específica como en la no específica. En todos los casos, independientemente de la patología infecciosa estudiada, la aplicación de aceite girasol ozonizado incluida en la terapia base (5 mL dos veces al día) permitió en breve plazo la normalización del contenido absoluto y porcentual de los linfocitos T, disminuyó la cantidad de linfocitos B e incrementó la fagocitosis. La aplicación del aceite vegetal ozonizado condujo a la normalización o al incremento de la defensa humoral no específica, la actividad bactericida y de las lisozimas del suero sanguíneo (5, 6).
  • Efecto antiparasitario y antibacteriano: Diferentes estudios demuestran la efectividad del aceite ozonizado en el tratamiento de la giardiasis (Giardia lamblia) y el Helicobacter pylori (bacteria gram negativa).

Referencias bibliográficas.

  1. Thompson (1859) Observation on the Medical Administration of Ozonized Oils. Med Chir Trans.; 42:349-60.
  2. WO0137829 (A1), Gomez-Moraleda MA, Melegari P, Aglio RD (2001); Composition comprising ozonized oils and/ or other ozonized natural and/or synthetic products and their use in pharmaceutical, cosmetic, dietetic or food supplement compositions in human and veterinary
  3. Menéndez S, González R, Ledea (2008) Ozono , aspectos básicos y aplicaciones clínicas. La Habana: CENIC;
  4. US5364879, Herman S (1994); Medical uses of trioxolane and diperoxide
  5. Martínez- Sánchez, L. Re, Gema Pérez-Davison, Rosemeres Horwat Delaporte (2012). Las aplicaciones mé- dicas de los aceites ozonizados, actualización artículo original Revista Española de Ozonoterapia vol. 2, nº 1. pp. 121-139, Editado por AEPROMO (Asociación Española de Profesionales Médicos en Ozonoterapia) ISSN: 2174- 3215.
  6. Schwartz A, Martínez-Sánchez G, Re (2011) Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones. Madrid.
  7. Lipatov (2000) Aplicación del aceite ozonizado en el tratamiento de daño químico del tracto alimentario por intoxicación con ácido acético. Ekaterimburg.
  8. Eman Abu-Gharbieh, Fatehia Bayoumi, and Naglaa G. Ahmed (2014) Alleviation of Antioxidant Defense System by Ozonized Olive Oil in DNBS-Induced Colitis in Rats. Hindawi Publishing Corporation Mediators of Inflammation Volume 2014, Article ID 967205, 6 pages http://dx.doi.org/10.1155/2014/967205

 

 

A propósito de la OSTEOPOROSIS

LA OSTEOPOROSIS

La osteoporosis, según la Organización Mundial de la Salud, es “una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por una masa ósea baja y el deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, con el consiguiente aumento de la fragilidad ósea y la susceptibilidad a la fractura”. Es uno de los problemas más importantes de salud pública que afecta a los adultos sanos mayores de 55 años y con mayor prevalencia a las mujeres. Alrededor del 50% de las mujeres y el 25% de los hombres van a desarrollar una fractura osteoporótica, y sin una intervención preventiva, es probable que la cantidad   de   personas  con   osteoporosis   se   multiplique  en   los   próximos  años   debido   al envejecimiento de la población (1). La etiología de la osteoporosis es multifactorial y se cree que muchos factores genéticos, factores endocrinos y el estilo de vida desempeñan un papel importante, como la actividad física y la dieta, especialmente la deficiencia de minerales debido a la reducida ingesta alimentaria o a la baja absorción de estos. Los minerales como magnesio, zinc, cobre y calcio son esenciales para la salud y ayudan a mantener los huesos fuertes y sanos.El hueso está constituido por un material heterogéneo, en el que destaca la presencia de una fase mineral, la hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2), que constituye entre el 30% y el 98% del peso seco del hueso, aunque en la mayoría es el 60-70%, y una fase orgánica formada por proteínas, en la que la más importante es el colágeno. Otras proteínas presentes en menor cantidad tienen otras funciones más especializadas, como factores de crecimiento, enzimas, moléculas señalizadoras, etc. El  calcio es  el  elemento dominante en  el  hueso, pero  también se  encuentran trazas de otros elementos como el estroncio, aluminio, zinc o plomo. En las enfermedades oseas, como la osteoporosis, la osteomalacia y la osteogénesis imperfecta, se ha observado una alteración en la distribución y concentración del calcio (2).

La resistencia de los huesos a fracturarse, depende de la densidad ósea y de otros factores que determinan la calidad del hueso. Estos factores incluyen la composición, la mineralización, el contenido y sobrecruzamiento del colágeno, la morfología, la microarquitectura y la presencia de microfisuras. Estos factores varían con la salud/enfermedad y ciertas terápias. Los cambios en la composición mineral, se encuentran en las enfermedades óseas con alto riesgo de fracturas (incluida la osteoporosis), en las cuales la ratio mineral/matriz está incrementada. En la osteoporosis este incremento se debe a la pérdida de osteoide asociada con el incremento de la remodelación y disminución de la formación de hueso, mientras que en la osteogénesis imperfecta hay una menor cantidad de colágeno, que ocasiona una matríz deficiente. También se observan cambios en la cantidad de fosfato relacionados con la fragilidad osea. En la enfermedad renal crónica, las alteraciones en el transporte y aclaramiento del fosfato, conducen a la osteoporosis y aumentan la fragilidad cuando el recambio oseo es muy alto (2).

La  matriz  ósea  está  formada  principalmente por  proteínas,  y  la  más  abundante  es  el colágeno, en concreto el tipo I, que forma una molécula helicoidal con tres cadenas proteicas. Estas cadenas presentan una secuencia en la que cada tres aminoácidos está presente la glicina. El colágeno es hidroxilado en muchos residuos de prolina y lisina, lo cual facilita la producción de enlaces o entrecruzamientos que estabilizan su estructura, que es necesaria para realizar sus funciones, proporcionando elasticidad a los tejidos, estabilizando la matriz extracelular, uniendo otras macromoléculas y facilitando la deposición de minerales. Algunas mutaciones en los genes del colágeno, dan lugar a enfermedades óseas por mineralización inapropiada (2).

Los análisis del colágeno óseo han encontrado dos tipos de enlaces cruzados, los formados enzimáticamente y los que se producen por glicación. Ambos tipos de enlaces cruzados aumentan con la edad, se alteran con la enfermedad y afectan a la resistencia mecánica de la matriz de colágeno. Los entrecruzamientos enzimáticos mejoran la resistencia mecánica, mientras que los productos  finales  de  la  glicosilación  avanzada,  muy  altos  en  las  personas  con  mucho  estrés oxidativo y en los diabéticos no controlados, hacen un hueso más frágil (2).

El resto de proteínas no colagenosas se encuentran en muy poca cantidad, pero tienen importantes funciones para el hueso, como la organización de la matriz, señalización celular, metabolismo y mineralización. Algunos estudios indican que estas proteínas pueden estar relacionadas con el riesgo de fractura. La osteocalcina y la osteopontina son importantes para la resistencia a la fractura, sus concentraciones se reducen en los huesos más viejos y la osteopontina puede  retardar  la  propagación  de  fisuras.  La  fibronectina  es  una  de  las  primeras  proteínas producidas por  los  osteoblastos, dirige la  deposición inicial de  las  fibrillas de colágeno y  es necesaria para mantener la integridad de la matriz colágena. Aunque los osteoblastos producen fibronectina, no son ellos los responsables de su presencia en la matriz extracelular del hueso, si no que se produce en el hígado. Por este motivo, la incidencia de osteoporosis es muy elevada en los pacientes con cirrosis hepática (2).

En una sociedad envejececida la osteoporosis tiene un profundo impacto social y sanitario, afectando principalmente a la mujer después de la menopausia. Se ha relacionado la deficiencia de estrógenos que se produce con la menopausia con la disminución de la densidad mineral ósea (DMO). Son necesarias intervenciones preventivas para frenar la pérdida de la DMO después de la menopausia. Pero, aunque la osteoporosis se considera una enfermedad exclusiva del adulto, desde hace unos años se está convirtiendo en una enfermedad cada vez más prevalente en el niño, debido principalmente al aumento de la esperanza de vida de los enfermos crónicos pediátricos y al empleo de tratamientos osteotóxicos (3).

En el adulto, el remodelado óseo es un proceso en el que la formación de hueso está inexorablemente unida a la destrucción del mismo. En este proceso están implicadas dos tipos de células, los osteoclastos que son células derivadas de macrófagos producidas en la médula osea que se encargan de la reabsorción del hueso, y los osteoblastos que se encargan de la síntesis de nuevo hueso. El osteoclasto se diferencia y se activa cuando el Ligando del Receptor Activador del factor nuclear Kappa B (RANKL), presente en su membrana, se une al Receptor Activador del factor Nuclear Kappa B (RANK), presente en la membrana del osteoblasto. El RANKL puede unirse también a la osteoprotegerina (OPG), un receptor soluble producido por los osteoblastos que evita que RANKL se una al RANK y como consecuencia el osteoclasto no se activa (3).

Para mejorar la salud ósea es fundamental el control de la enfermedad inflamatoria de base, ya que las citocinas proinflamatorias presentes en las artritis inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y las interleukinas (IL),  IL-1, IL-6 e IL-17, pueden causar un exceso de osteoclastogénesis, ya que estimulan la expresión de RANK y RANKL e inhiben la síntesis de OPG, favoreciendo así la reabsorción ósea. De hecho, en pacientes con artritis reumatoide se ha observado un incremento de la producción de RANKL en el líquido sinovial y el plasma, y además, en pacientes con dermatomiositis juvenil y con diversos subtipos de artritis idiopática juvenil se ha encontrado un aumento del ratio RANKL/OPG (3).

Los corticoides sistémicos para tratar la inflamación, son fármacos osteotóxicos que también afectan al metabolismo óseo a través de la estimulación de la expresión de RANK y RANKL. En la actualidad hay dudas sobre cuál es el factor negativo más influyente sobre el metabolismo óseo, si la propia actividad inflamatoria o el tratamiento corticoide. Un abordaje de la inflamación más natural y seguro, es el empleo del ácido graso omega 3 DHA, que a las dosis adecuadas es capaz de modular el proceso inflamatorio y el metabolismo óseo. La evidencia indica que los ácidos grasos poliinsaturados omega 3 de la dieta son beneficiosos para la salud ósea, principalmente el DHA, ya que inhibe la actividad de los osteoclastos y activa los osteoblastos. La suplementación con cantidades adecuadas de DHA, cuando se emplea durante tiempo prolongado, inhibe la reabsorción y promueve la formación de hueso aumentando la DMO en las mujeres post- menopáusicas. Sus efectos beneficiosos afectan a los marcadores de reabsorción ósea, así como a los marcadores inflamatorios, tales como TNF-alfa, IL-1b, IL-6 y PGE2. Los suplementos de omega 3 y el ejercicio aeróbico influyen en las hormonas y otros factores que regulan el calcio en mujeres sanas post- menopáusicas. El consumo de 1000 mg/día durante 16 semanas, junto con la práctica de ejercicio de soporte de intensidad moderada, aumentó significativamente los niveles de calcitonina y estrógenos y redujo los niveles de hormona paratiroidea.

La actividad física juega un papel importante en la salud ósea y en la prevención de la osteoporosis, proporcionando a los huesos un estímulo osteogénico, mediante el aumento de las concentraciones séricas de marcadores de formación ósea, y la disminución de marcadores de reabsorción ósea. Se ha demostrado que en mujeres post-menopáusicas, el ejercicio aeróbico de intensidad moderada atenúa los marcadores séricos de inflamación, como la proteína C-reactiva, IL-6 e IL-18, y contribuye a prevenir la osteoporosis (3).

Finalmente, no podemos dejar de lado la importancia que tiene una buena nutrición en la prevención de la osteoporosis. Se ha demostrado que la prevalencia de la osteoporosis u osteopenia en mujeres post-menopáusicas está relacionada con la ingesta de proteína vegetal. Los alimentos de origen vegetal son conocidos por proporcionar una dieta básica mientras que los de origen animal son los precursores de una dieta acidificante, que se ha demostrado que aumenta la excreción urinaria de calcio, estimula la acción de los osteoclastos, e inhibe la acción osteoblástica formadora de hueso (4).

SUPLEMENTACIÓN NUTRICIONAL PARA LA PREVENCIÓN DE LA OSTEOPOROSIS

Existe  un  gran  consenso  mundial sobre  la  necesidad  de  aportes correctos de  calcio  y vitamina D3 para una buena salud ósea. Sin embargo, en los estudios con tratamientos combinados, se comprueba que para reducir el riesgo de fracturas óseas no basta el aporte de uno de ellos, calcio o vitamina D3, si existe déficit del otro componente. Esta sinergía entre diferentes nutrientes  que han demostrado ser útiles para frenar la osteoporosis y mejorar la salud ósea, nos lleva a plantear el desarrollo de un tratamiento complejo para maximizar el cuidado de la salud ósea en todos los pacientes, especialmente en los que presentan osteoporosis, y entre estos, en las mujeres tras la menopausia. Para ello, analizaremos aquellos tratamientos que han demostrado eficacia aumentando la DMO, con el objetivo de desarrollar una fórmula lo más completa posible.

HORMONAS

Hormona de crecimiento: Recientemente se ha demostrado la efectividad de la hormona de crecimiento (HC) para tratar la osteoporosis. En un estudio controlado con placebo, se trataron con HC durante tres años a mujeres con osteoporosis que recibían terapia hormonal sustitutiva, calcio y vitamina D, y se comprobó que aumentaba la DMO y el contenido mineral del hueso de forma dosis dependiente. Estas  pacientes se sometieron a un seguimiento durante diez años, y se observó una reducción en el número de fracturas que pasaron del 56% al 28%, pero el índice relacionado con la calidad de vida no tuvo cambio respecto al grupo control (5). Sin embargo, la HC humana recombinante es un tratamiento demasiado costoso para ser usado en una patología crónica y que afecta a tantas personas, como es la osteoporosis. Por ello se han buscado formas de incrementar los niveles de HC recurriendo a tratamientos con extractos herbales y terapia nutricional, con algunos resultados satisfactorios. Dentro de los productos herbales, la glicirricina procedente de la raíz de Glycyrrhiza glabra (6) y los ginsenósidos procedentes del extracto de Panax ginseng (7) han demostrado eficacia aumentando el nivel de HC en estudios con ratas. Lo mismo ha ocurrido con la puerarina de Pueraria, o la dioscina de Dioscorea. Aunque los mecanismos aún son desconocidos, se supone que estas moleculas actúan sobre receptores secretagogos de la HC, o estimulan la producción de otras hormonas que inducen la producción de HC. En cuanto a otros nutrientes que incrementan los nieveles de HC están glicina, glutamina, arginina y niacina (vitamina B3).

Estrógenos:  La  caida  en  el  nivel  de  estrógenos  durante  la  menopausia,  ha  llevado  a proponer  la  terapia  de  reemplazo  hormonal  (TRH)  para  evitar  tanto  los  síntomas  como  la reabsorción ósea. Pero debido a los problemas que presenta la TRH, comenzó a estudiarse la posibilidad de utilizar extractos herbales ricos en fitoestrógenos. Estos corresponden a isoflavonas de estructura similar a los estrógenos, que son eficaces reduciendo los síntomas más molestos de la menopausia.  Sin  embargo,  no  todos  los  fitoestrógenos  tienen  la  misma  eficacia  sobre  la osteoporosis. Los fitoestrógenos más estudiados son las isoflavonas del extracto de soja (Glycine max), la genisteina y la daidzeina. Parece que la genisteína es la isoflavona más eficaz, ya que la administración de 54 mg/día de genisteína fue tan eficaz como la THS para reducir la pérdida de densidad mineral ósea del fémur y columna lumbar en una prueba de 1 año en mujeres post- menopáusicas y fue efectiva después de 24 meses en un estudio de seguimiento, que mostró una constante disminución de la reabsorción ósea (8). Se han propuesto varios mecanismos por los que la  genisteína  podría  mejorar  la  salud  ósea,  desde  efectos  genómicos  directos  mediados  por receptores de estrógeno hasta acciones no genómicas tales como la inhibición de protein-quinasas y la activación de tirosin-fostatasas. La supresión de la reabsorción ósea puede ocurrir a través de la inhibición de la osteoclastogénesis o por inhibición directa de la actividad de los osteoclastos.

Cada isoflavona tiene una estructura única que determina su capacidad para unirse de forma competitiva a los receptores de estrógeno y mantener la afinidad de unión en relación con otras isoflavonas presentes, y, además, la estructura dicta la potencia posterior de su actividad como modulador selectivo del receptor estrogénico. Por este motivo, las mezclas de diferentes isoflavonas no pueden mejorar la eficacia de la genisteína. Además de los fitoestrógenos derivados de la soja, también se han introducido extractos de otras leguminosas como el trébol rojo (Trifolium pratense) o el kudzu (Pueraria lobata), pero se ha comprobado que a pesar de tener un contenido total de isoflavonas similar a la soja, no son tan eficaces por tener un bajo contenido de genisteína (9). También se han encontrado diferencias en el contenido de isoflavonas entre diferentes partes de la soja. La diferencia entre la eficacia de suplementos de germen de soja y de cotiledón de soja puede ser debida a las diferencias en el perfil de isoflavonas. El suplemento de germen de soja fue la mitad de eficaz que el suplemento de cotiledón de soja, ya que aunque contenía más daidzeína (40%) y gliciteína (48%), contenía menos genisteína (12%). Los niveles séricos de genisteína fueron de media 4 veces mayores durante la intervención con el cotiledón de soja que con el germen de soja, aunque no hubo diferencia en los niveles de isoflavonas totales en suero.

De gran importancia para los fitoestrógenos, es la acción de la microbiota intestinal sobre las isoflavonas presentes en los suplementos, puesto que los productos liberados por las bacterias a partir del metabolismo de las isoflavonas naturales se absorben más y son más biodisponibles para el paciente. A partir de la genistina y la daidzina, isoflavonas naturales de la soja, algunas bacterias del colon producen genisteina y daidzeina por deconjugación enzimática, las cuales se absorben más rápido a través del epitelio intestinal. Aún más importante es la liberación del equol producido por algunas bacterias de la microbiota a partir de un segundo metabolismo enzimático de la daidzeina, ya que el equol tiene una mayor eficacia uniendose a los receptores estrogénicos (10).

Melatonina: Son muchos los estudios que relacionan los niveles de melatonina con la salud del hueso. La melatonina modula el metabolismo óseo a través de tres acciones principales. En primer lugar, afecta directamente a las acciones de los osteoblastos y los osteoclastos. Numerosos estudios documentan que la melatonina aumenta la proliferación de los osteoblastos, promueve la expresión de colágeno de tipo I y otras proteínas importantes para el hueso (por ejemplo, fosfatasa alcalina, osteopontina, sialoproteína ósea y osteocalcina), y estimula la formación de la matriz mineralizada por estas células. Además, la melatonina inhibe la diferenciación de los osteoclastos a través de la disminución en la expresión de RANK y del aumento en los niveles de OPG. En segundo lugar, la melatonina regula indirectamente el metabolismo óseo a través de su interacción con otras hormonas (por ejemplo, paratohormona (PTH), calcitonina y estrógenos). Podrían ser necesarios niveles de estradiol circulantes adecuados para los efectos de la melatonina sobre el hueso. En tercer lugar, durante la reabsorción ósea los osteoclastos generan altos niveles de aniones superóxido que contribuyen al proceso de degradación del hueso. La melatonina es un significativo agente antioxidante que puede eliminar los radicales libres generados por los osteoclastos durante el proceso de reabsorción ósea y proteger a las células de hueso de los ataques oxidativos (11).

Algunos estudios revelan el papel etiológico de la melatonina en la osteoporosis. Los niveles plasmáticos nocturnos de melatonina disminuyen con la edad, y se ha comprobado que la secreción de melatonina en la glándula pineal disminuye bruscamente durante la menopausia, lo cual está asociado con la osteoporosis post-menopáusica. Se ha encontrado una correlación entre la disminución de los niveles de melatonina en plasma y un aumento de la incidencia de deterioro del hueso, tal como se ve en las mujeres post-menopáusicas. Además, se ha demostrado que la pinealectomía en ratas y ovejas promueve la inducción de los biomarcadores del metabolismo óseo. También se ha visto que el trabajo del turno de noche conduce a trastornos de la secreción de melatonina, así como a severa alteración del ritmo circadiano. Y en un estudio epidemiológico se comprobó que veinte o más años de trabajo nocturno aumentó significativamente el riesgo de fracturas de muñeca y cadera en mujeres post-menopáusicas. Todas estas observaciones en conjunto sugieren que un déficit de melatonina puede estar implicado en la etiología de la osteoporosis (11).

AMINOÁCIDOS

En el metabolismo óseo intervienen diferentes proteínas, neurotransmisores, hormonas, etc., y algunos aminoácidos son de gran importancia como precursores  de su síntesis. Diversos estudios relacionan una elevación de la ingesta de alanina, arginina, glutamina, leucina, lisina, y prolina con un incremento de la DMO y la prevención de la osteoporosis (4).

Glicina: El colágeno es la proteína más abundante en el cuerpo humano, constituyendo más del 25% del total de proteínas. Un tercio de los aminoácidos del colágeno son glicina, y este alto contenido implica un alto requerimiento de disponibilidad de glicina para mantener una saludable reposición del colágeno y evitar los problemas que una dieta deficiente en proteínas puede inducir en la reposición de proteínas, especialmente del colágeno. Dado que para tener un hueso sano es fundamental el colágeno, podemos asegurar que un correcto aporte de glicina es fundamental para prevenir o tratar la osteoporosis. Y por el contrario, un déficit continuado de glicina puede ocasionar a largo plazo incremento en el riesgo de padecer osteoporosis (12). Otros aminoácidos de gran importancia en la síntesis de colágeno son la lisína y la arginina (4).

Triptófano: Los datos indican que el L-triptófano estimula la proliferación de las células madre del mesénquima de la médula ósea, aumenta la expresión de la osteocalcina y la proteína fosfatasa alcalina. Todo esto indica que el L-triptófano juega un papel en la diferenciación osteoblástica.

La serotonina, sintetizada en el cerebro a partir del triptófano, aumenta la formación ósea y disminuye la reabsorción ósea. Se une a receptores en las neuronas del hipotálamo ventromedial disminuyendo el tono simpático mediante la inhibición de la síntesis de epinefrina. La disminución del tono simpático produce en los osteoblastos un aumento de la síntesis de hueso. La disminución de la reabsorción ósea se consigue mediante la inhibición de la síntesis de RANKL en los osteoclastos. El triptófano también es precursor de la melatonina, cuya implicación en la salud ósea hemos indicado anteriormente (13).

MINERALES

Calcio: Hoy en día, la cantidad diaria de calcio recomendada en niños sanos es de 700 mg de 1 a 3 años, 1.000 mg de 4 a 8 años y 1.300 mg de 9 a 18 años. Aunque en niños con malabsorción o tratados con medicaciones osteotóxicas deberían ser necesarias cantidades mayores. En general, es preferible optimizar el aporte de calcio a través de la dieta debido a la posibilidad de efectos adversos cardiovasculares y extraesqueléticos de la suplementación farmacológica (2).

En los adultos, la dosis diaria aceptada como consenso se situa entre 1000 y 1500 mg, siendo 1200 la que más se observa como referencia en los estudios más recientes. Es muy difícil medir la cantidad de calcio que alcanza a depositarse en el hueso, aunque hay expertos que afirman que la ingesta de calcio no es el único factor que determina esta deposición, señalando la necesidad de otros nutrientes como el magnesio, el fósforo, los fitoestrógenos, etc. que influyen positivamente en este proceso.

Fósforo: Aunque parece lógico que la ingesta de fósforo sea importante para la salud ósea, puesto que la deposición de calcio en el hueso se produce en forma de hidroxiapatita (fosfato cálcico), se han realizado muchos estudios sobre la suplementación con fósforo con resultados contradictorios. Actualmente se tienen datos importantes sobre como influye la ingesta de fósforo en la salud ósea. En varios estudios se ha comprobado que cuando la ingesta de calcio es muy baja, una elevada ingesta de fósforo tiene consecuencias negativas para la salud ósea, ya que se incrementa la concentración en suero de la hormona paratiroidea, lo que disminuye la formación de vitamina D e inhibe la formación de hueso, a la vez que incrementa la reabsorción ósea. Por el contrario, una ingesta alta de fósforo cuando la ingesta de calcio también es elevada, es beneficioso para el hueso ya que disminuye la hormona paratiroidea y la reabsorción ósea, a la vez que se promueve la formación de hueso (14).

Sólo hay unos pocos estudios sobre cual es la mejor sal para optimizar la absorción del calcio, y aunque no se ha visto diferencia entre administrar carbonato cálcico o fosfato cálcico, se considera que es mejor suplementar con un fosfato cálcico a las mujeres post-menopausicas para evitar que el calcio se una al fósforo de la dieta y se reduzcan excesivamente sus niveles, en especial en las mujeres con una baja ingesta de fósforo (15).

Penta-calcio hidroxi-trifosfato: El penta-calcio hidroxi-trifosfato (CaP) [Ca5(PO4)3OH] es un polvo blanco microfino sin olor ni sabor. Una cualidad importante, es que es insoluble en agua a pH neutro, y soluble en el pH ácido del estómago durante la digestión. Al ir atravesando el intestino delgado, sube paulatinamente el pH, y el CaP va a formar un precipitado amorfo con capacidad de unirse a ácidos biliares y grasas. Se ha demostrado que la suplementación con CaP reduce la concentración sanguínea del colesterol total y del colesterol LDL (16). También se ha visto que el CaP mejora la implantación de la flora bacteriana probiótica y la producción de las hormonas intestinales llamadas incretinas (17). Aunque el mecanismo por el que acontecen estos cambios puede ser la capacidad de eliminar ácidos biliares y grasas en las heces, las consecuencias son importantes para la salud, con la disminución del colesterol, la mejora de la microbiota o el aumento de las incretinas y de la insulina, con la consiguiente reducción de la glucemia.

Silicio: ha demostrado ser útil como agente preventivo o terapéutico frente a la osteoporosis. Dos estudios epidemiológicos transversales han informado de que el consumo de silicio en la dieta está asociado con una mayor DMO. En la cohorte de Framingham se informó de que un mayor consumo de silicio en la dieta fue positiva y significativamente asociado con la DMO en la cadera de hombres y mujeres pre-menopáusicas, pero no en las mujeres post-menopáusicas. Este estudio se repitió utilizando la cohorte APOSS (Aberdeen Prospective Osteoporosis Study Screening), una cohorte sólo de mujeres, y de manera similar se vió que la ingesta dietética de silicio estaba asociada positivamente con la DMO en la cadera y la columna vertebral de las mujeres pre- menopáusicas. También puso de manifiesto una correlación similar en mujeres post-menopáusicas, pero sólo en aquellas tratadas con TRH. Una correlación más débil (no significativa) se encontró en las antiguas (no actuales) usuarias de TRH y ninguna correlación en las que nunca habían tomado TRH. Estos dos estudios sugieren que la ingesta mayor de silicio está asociada con una mayor DMO, y también, una interacción potencial entre el silicio y el nivel de estrógeno (18).

Boro: Se ha demostrado que las dietas bajas en boro acentúan la progresión de la osteoporosis, mientras que la suplementación con pequeñas cantidades (3 mg/día) de ácido bórico favorecen la deposición de calcio en la matriz ósea, el desarrollo y la regeneración ósea, la producción y el metabolismo de las hormonas sexuales y la vitamina D, y la absorción y uso del calcio y del magnesio (19). Estudios recientes parecen indicar que dosis pequeñas de boro son un factor fundamental para la diferenciación osteogénica de las células madres de la médula ósea y la inducción de la deposición mineral en la matriz ósea (20).

Potasio: La carga ácida que causa la dieta es nociva para la salud ósea, pero puede ser neutralizada aumentando la ingesta de potasio. Se ha demostrado que el tratamiento con citrato de potasio a largo plazo, es beneficioso para reducir la eliminación de calcio por la orina, aliviando al esqueleto de la pérdida de calcio ocasionada por su papel como depósito de base y fuente para mantener el nivel de calcio en sangre. El tratamiento continuado con citrato de potasio por más de seis meses, mejora el equilibrio del calcio, disminuye la reabsorción ósea mitigando el deterioro en la densidad ósea relacionado con la edad y reduce el riesgo de fracturas óseas en las poblaciones de riesgo (21). En un reciente estudio con mujeres post-menopáusicas que presentaban osteopenia, tratadas con citrato de potasio durante un año, se ha encontrado una significativa reducción de los marcadores de recambio óseo, pero no es concluyente respecto de los marcadores de formación ósea. Ha quedado demostrado que el citrato de potasio puede ser un tratamiento eficaz y bien tolerado frente a la pérdida ósea que padecen la mujeres tras la menopausia.

Magnesio: es esencial para la síntesis de la matriz ósea orgánica, y la deficiencia de magnesio puede afectar a la calidad del hueso por la disminución de la formación ósea. Previene la formación de cristales de hidroxiapatita a nivel vascular, y tiene un efecto negativo en la PTH (22).

Zinc:  desempeña un papel fisiológico en la mineralización del tejido óseo, y se requiere zinc para la acción completa fisiológica de la vitamina D sobre el metabolismo del calcio (22).

Cobre:  Los estudios han demostrado que el cobre es necesario para la enzima que aumenta la reticulación de las moléculas de colágeno,  por lo que sería esencial para la síntesis de la matriz ósea orgánica (22).

VITAMINAS

La ingesta de vitaminas es de gran importancia para reducir el riesgo de osteoporosis, aunque no todas son igual de necesarias. Entre ellas, la vitamina D es la más necesaria.

Vitamina D3: Los niveles adecuados de vitamina D3 en la infancia, parecen situarse entre los 20 y los 30 ng/ml (75-50nmol/l). Aunque los últimos estudios los señalan por encima de los 30 ng/ml (75 nmol/l); en una reciente revisión de la Cochrane sobre el tema, se observó que la suplementación con vitamina D3 a jóvenes sanos con niveles por encima de los 20 ng/ml (50 nmol/l) no tenía un efecto estadísticamente significativo sobre la DMO. La cantidad diaria recomendada de vitamina D3 en el niño sano es de 400 UI y de 400 a 1.000 UI en el niño en riesgo de osteoporosis sin hipovitaminosis D. En pacientes con hipovitaminosis D, las dosis de tratamiento son de 2.000 UI de vitamina D3 al día durante 6 semanas, aumentando de 4.000 a 6.000 UI al día durante 6 semanas si asocian malabsorción, obesidad o tratamiento con fármacos que aceleren el catabolismo de la vitamina D (antiepilépticos, corticoides. . .) (2).

En los adultos, se ha comprobado que la absorción del calcio a nivel intestinal está regulada por el nivel de vitamina D en plasma, y se incrementa  a medida que este nivel de vitamina D es mayor, pero se satura a partir de niveles de 80 ng/ml de vitamina D. La mayor controversia que existe hoy en día a este respecto, es cual debe ser la ingesta diaria de vitamina D3 para alcanzar niveles plasmáticos cercanos a los 80 ng/ml, y según cálculos recientemente publicados la dosis de vitamina D3 diaria debería ser 10 veces superior a la recomendada actualmente (la mayoría de las guias recomiendan 800 UI), situandose en unos 8000-9000 UI (23). Hacer un seguimiento analítico de los niveles de vitamina D en el paciente en tratamiento, es sin duda el único modo de ajustar la dosis que necesita cada uno.

Vitaminas A, C y E: Muchos estudios epidemiológicos y experimentales han demostrado que la reducción del nivel de radicales libres puede reducir la tasa de pérdida ósea, porque el estrés oxidativo está implicado en la osteoclastogénesis, en la apoptosis de los osteoblastos y osteocitos, y por lo tanto en la reabsorción ósea, provocando una disminución de la densidad mineral ósea y un aumento de la osteoporosis. Tras estos hallazgos, se asume que el consumo de vitaminas antioxidantes puede proporcionar beneficios para el metabolismo ósea combatiendo el estrés oxidativo. Recientes estudios epidemiológicos han demostrado que el consumo de estos nutrientes reducen el riesgo de osteoporosis y fracturas óseas (24).

Vitamina K2: La vitamina K es un cofactor de la γ-carboxilasa, que convierte tres residuos de ácido glutámico de la osteocalcina (OC) en ácido gamma-carboxiglutámico, y es por tanto esencial  para  la  γ-carboxilación  de  OC.  Sin  esta  modificación,  la  OC  carece  de  integridad estructural y de la capacidad de unirse a la hidroxiapatita mineral. La reacción de carboxilación se completa como un acontecimiento postraduccional intracelular, y la OC secretada no puede ya ser carboxilada (25). De forma parecida a lo que sucede con el déficit de magnesio, un bajo nivel de vitamina K está asociado con el incremento de la calcificación vascular, y con la osteoporosis.

Vitamina B6: Esta vitamina es muy importante por ser cofactor en muchas reacciones enzimáticas y necesaria para una buena absorción del magnesio, pero en nuestro caso su interés radica en que es necesaria para el funcionamiento de la enzima triptófano hidroxilasa, que es clave en la ruta metabólica que a partir del triptófano da lugar a la serotonina y la melatonina (26).

 

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Importancia del colágeno en el envejecimiento de la piel

Los signos de envejecimiento de la piel (líneas, arrugas, decoloración, etc.), son debidos a factores intrínsecos y extrínsecos. Los rayos ultravioleta son el factor extrínseco que más deteriora la estructura subyacente de la piel y acelera su envejecimiento. La estrategia tradicional para tratar o prevenir este proceso es local, tópica o inyectable subcutánea, pero ciertos nutrientes administrados por vía oral, son beneficiosos para la piel, gracias a sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y regeneradoras. Algunos nutrientes esenciales, como la vitamina E, el selenio y el zinc, eliminan los radicales libres, y la vitamina C desempeña un papel fundamental en la síntesis de colágeno.

La reducción de la síntesis de colágeno en los fibroblastos, con pérdida de densidad del colágeno y de espesor dérmico, es el factor intrínseco principal del envejecimiento de la piel. Los fibroblastos son dañados por el estrés oxidativo y procesos inflamatorios, reduciendo su capacidad metabólica. Muchos tratamientos, locales y sistémicos, intentan aumentar la densidad del colágeno para recuperar la estructura interna de la piel y frenar su envejecimiento. Pero, para lograrlo, es necesario un suplemento nutritivo integral, basado en la etiología del envejecimiento de la piel y la bioquímica del metabolismo celular del colágeno.

La matriz dérmica presenta varios componentes estructurales, siendo el colágeno el más importante cuantitativa y cualitativamente, con un papel principal en la textura y el aspecto de la piel adulta, y cuyo envejecimiento va inevitablemente ligado a su disminución. El colágeno es una biomolécula de gran tamaño que no se absorbe a través del stratum corneum, pero se ha visto en ratones, que la ingesta de colágeno hidrolizado puede frenar el envejecimiento de la piel, mejorando la densidad del colágeno por síntesis endógena. Sin embargo, no hay evidencia clínica convincente de que el colágeno hidrolizado incremente la síntesis endógena en humanos. Por otra parte, el tratamiento de relleno con colágeno inyectable, aunque de resultado cosmético aceptable, es muy costoso y requiere repeticiones frecuentes debido a su rápida degradación.

Investigando el metabolismo de los aminoácidos, han descubierto que algunos calificados de no esenciales, no podemos sintetizarlos en la cantidad necesaria y se debería incrementar su ingesta. Es el caso de la glicina, que participa en la síntesis de muchas biomoléculas, y cuyo déficit es de unos 10 gramos al día. Precisamente, la glicina es un aminoácido especialmente importante para la síntesis de la molécula de colágeno, ya que se necesita que cada 3 aminoácidos de la cadena peptídica haya una glicina, para mantener su estructura en hélice alfa.

Otros dos aminoácidos de interés por su alta presencia en el colágeno, son lisina y prolina. Una vez incorporados en la proteína, muchos son hidroxilados a hidroxilisina e hidroxiprolina, y establecen uniones por puentes de hidrógeno que estabilizan la fibra de colágeno. Las enzimas hidroxilasas, tienen hierro en su centro activo, y la vitamina C actúa como cofactor en la reacción. Lisina es un aminoácido esencial que debemos incorporar a través de la ingesta, pero prolina no, y la podemos sintetizar, entre otras vías, desde la arginina, otro aminoácido importante en nuestra nutrición, ya que se ha demostrado recientemente que es matemáticamente esencial. Otro beneficio de la arginina, es la síntesis de óxido nítrico en el endotelio vascular, que favorece la dilatación de los vasos y la circulación sanguínea periférica que va a facilitar la nutrición de la piel.

Es aconsejable tomar un suplemento nutricional diseñado que optimice la síntesis endógena de colágeno, que aporte los aminoácidos necesarios y a las dosis fisiológicas máximas (mucho más elevadas de las que se alcanzan con los suplementos basados en colágeno hidrolizado). Además, es necesario que incorpore otros nutrientes como vitamina C, hierro, magnesio y silicio, que intervienen en la síntesis de la fibra de colágeno, y que con frecuencia son carenciales en la nutrición humana. Su consumo diario ayudará, junto a unos hábitos saludables (evitar tabaco, alcohol, exceso de sol, etc.) a frenar el envejecimiento de la piel causada por la pérdida de colágeno.

Las dietas y los suplementos nutricionales.

Cuando escuchamos a alguien decir que se ha puesto a dieta, nos imaginamos a esa persona restringiendo su ingesta de alimentos para conseguir reducir su peso, lograr una figura esbelta, y caber en el bañador o bikini del año pasado. Sin embargo, en nuestra sociedad se abre paso lentamente el concepto de dieta saludable, esto es, mejorar nuestra salud a través de una nutrición adecuada. Esta dieta no se debe basar sólo en una restricción calórica, ya que también es muy importante el tipo de nutrientes que elegimos. Se considera saludable seguir una dieta mediterránea, lo cual se considera sinónimo de alimentos procedentes de la huerta, lo que nos orienta hacia la dieta vegetariana más o menos estricta.

Estoy absolutamente de acuerdo en la relación que existe entre dieta y salud, pero con algunos matices. Comencemos hablando desde el punto de vista evolutivo, donde es evidente que si bien la dieta ancestral homínida era básicamente vegetariana, no estaba exenta de alimentos de origen animal, carne, pescado, huevos…. Pero si volvemos a nuestros días, a mi me gusta mucho más el punto de vista de la nutrición ortomolecular, basada en el conocimiento científico de cuales son las moléculas que es importante añadir a nuestra dieta, como complemento a una dieta variada y sana.

Actualmente sabemos de la necesidad de ingerir determinados nutrientes esenciales, y hay muchas personas que ajenas a este conocimiento tienen dietas con ciertas carencias, que podrían evitar consumiendo suplementos. Comenzaré por el nutriente más deficitario en la nutrición mundial, el ácido docosahexaenóico (DHA), un ácido graso omega 3 que está implicado en nuestra salud desde el mismo momento de nuestra concepción. También podemos hablar de las vitaminas y algunos minerales como el magnesio, que son muy importantes para el correcto funcionamiento de nuestro metabolismo. Los métodos de producción intensiva de alimentos están ocasionando deficiencias en la cantidad de algunos de estos nutrientes esenciales que tendremos que aportar mediante suplementos. Estas carencias se agravaran durante los períodos de dietas de adelgazamiento, con poca cantidad y variedad de alimentos.

Son varias las empresas que comercializan complementos a las dietas de adelgazamiento con gran despliegue publicitario y enfocado principalmente al público femenino. Bajo la forma de sobres para hacer batidos o de barritas, y con distintos tipos de sabores atractivos, venden unos productos basados en leche desnatada en polvo y unos pocos minerales y vitaminas.

Aunque en España, no tenemos el problema nutricional que sufren muchas personas del tercer mundo, también hay algunas que padecen ciertas enfermedades, y se pueden beneficiar del consumo de este suplemento. Pacientes que sufren anorexia como consecuencia del cáncer, o ancianos con Alzheimer. También jóvenes que padecen trastornos de la alimentación como la anorexia y la bulimia. Todos ellos deberían tomar un superalimento diario para asegurar la ingesta de muchos nutrientes esenciales. Y en general, cualquier persona con una dieta escasa, poco variada y que quiera asegurarse de no incurrir en algún déficit nutricional, debería tomar este suplemento.

LA BERBERINA

La diabetes mellitus (DM) es un trastorno metabólico del sistema endocrino. Y la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es la forma predominante, y representa el 90-95% de todos los pacientes diabéticos. El proceso patofisiológico de la DMT2 es extremadamente complejo, pero muchas evidencias indican que el estrés oxidativo y la inflamación juegan un papel importante. El estrés oxidativo podría ser inducido por el exceso de algunos factores nutricionales como la glucosa y los ácidos grasos libres. El estrés oxidativo puede inducir o empeorar la resistencia a la insulina y la diabetes a través de múltiples mecanismos. El estrés oxidativo debido a las excesivas especies reactivas de oxígeno producidas por las mitocondrias, podría causar daños y la apoptosis de las células beta de los islotes pancreáticos y la reducción de la secreción de insulina. Además. puede activar las vías de señalización celular como el factor nuclear-kB y también interferir con la vía de señalización de la insulina y causar resistencia a la insulina. Además, el estrés oxidativo también contribuye al desarrollo de las complicaciones crónicas de la diabetes, tales como nefropatía diabética, retinopatía y neuropatía. Recientemente, los resultados de los estudios de laboratorio, así como investigaciones clínicas han demostrado que la diabetes es de hecho una enfermedad inflamatoria.

La terapia habitual para la DMT2 incluye una dieta equilibrada, ejercicio adecuado, consumo de fármacos hipoglucemiantes orales, y la inyecciones subcutaneas de insulina. Aunque se ha progresado mucho en los medicamentos antidiabéticos orales y la insulina, todavía existen carencias. La eficacia de los medicamentos antidiabéticos para lograr el control glucémico óptimo es sólo del 41%, que estaba lejos de ser satisfactoria, y ningún fármaco puede mantener el control de la glucemia estable durante años. Además, están la toxicidad y efectos secundarios potenciales de los fármacos antidiabéticos, tales como aumento de peso, pérdida de masa ósea y aumento del riesgo de eventos cardiovasculares. Por ejemplo, los potenciales efectos adversos de las sulfonilureas incluyen hipoglucemia, aumento de peso y daño cardiovascular; la pioglitazona parece aumentar el riesgo de cáncer de vejiga, edema, fracturas de huesos distales en las mujeres posmenopáusicas, etc.; la metformina causa malestar gastrointestinal y está contraindicada en los pacientes diabéticos con insuficiencia renal, enfermedad hepática o insuficiencia cardiopulmonar.

Hay 86 hierbas medicinales de uso frecuente en la DMT2 y sus complicaciones. Se ha demostrado que los tratamientos a base de hierbas naturales poseen un efecto antidiabético leve pero significativo y su uso a largo plazo puede ser útil en el alivio de algunas complicaciones de la diabetes. Además, el uso de la medicina herbal en combinación con fármacos permite reducir las dosis y la frecuencia de administración de estos, lo que reduce los efectos adversos, a la vez que
mejora la eficacia. A diferencia de los fármacos, que por lo general contienen un solo ingrediente activo, las hierbas medicinales incluyen varios ingredientes, que pueden regular integralmente las funciones del cuerpo a través de múltiples objetivos y mecanismos, consiguiendo el alivio de varios trastornos metabólicos (obesidad, hipertensión y dislipidemia) además de la diabetes. Además, las hierbas medicinales poseen menos toxicidad y efectos secundarios, siendo una buena alternativa para el tratamiento de la DMT2.

Entre los tratamientos herbales, la berberina ha despertado interés por su actividad hipoglicemiante e hipolipemiante. También ha demostrado efectos positivos en el tratamiento de la nefropatía diabética, neuropatía diabética y la miocardiopatía diabética. La berberina es un derivado del alcaloide isoquinoleína, que se obtiene principalmente de especies de plantas del género Berberis. Muchos estudios han indicado que la berberina posee multiples actividades terapéuticas: actividad antimicrobiana, antiprotozoaria, y antidiarreica para la diarrea bacteriana. Puede ser eficaz en el tratamiento de diversas enfermedades crónicas, incluyendo diabetes, enfermedades cardiovasculares (antihiperlipidémico y antihipertensivo), cáncer, depresión, y enfermedades inflamatorias. La actividad hipoglicemiante de berberina se debe a que regula el metabolismo de la glucosa a través de múltiples mecanismos y vías de señalización, como el aumento de la sensibilidad a la insulina, la activación de la vía de la proteín quinasa activada por adenosina monofosfato (AMPK), la modulación de la microbiota intestinal, la inhibición de la gluconeogénesis en el hígado, estimulando la glucólisis en las células del tejido periférico, la promoción de la proteína de secreción intestinal similar al glucagón (GLP-1), la regulación positiva de la expresión del mRNA del receptor de lipoproteína de baja densidad hepática, y el aumento del transportador de glucosa.

Algunos ensayos clínicos han demostrado la eficacia hipoglucemiante de la berberina, tanto sola como en combinación con otros fármacos. La dosis habitual es 500 mg tres veces al día y su eficacia hipoglucémica es similar a la de la metformina o la rosiglitazona. Los estudios indican que berberina es un potente agente hipoglucémico oral, que también tiene efectos beneficiosos sobre el metabolismo de los lípidos, reduciendo el colesterol total, el LDL y los triglicéridos. En general, la berberina es segura en el tratamiento de los pacientes con DMT2 y debido a su baja toxicidad se podría utilizar en pacientes diabéticos con hepatitis crónica.

REFERENCIAS:
Zheng Li y cols. (2014) Antioxidant and Anti-Inflammatory Activities of Berberine in the Treatment of Diabetes Mellitus. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
Bing Pang y cols. (2015) Application of Berberine on Treating Type 2 Diabetes Mellitus. International Journal of Endocrinology.

Nuevas estrategias terapéuticas en la síntesis endógena de colágeno

La importancia del colágeno

Aproximadamente, entre el 25 y el 35% de las proteínas del cuerpo son colágeno. Desde hace años se sabe que con el paso del tiempo perdemos colágeno y se ha identiicado la intensidad de esta pérdida con una mayor velocidad de envejecimiento, con una mayor incidencia sobre la pérdida de cartílago en las articulaciones, y también sobre la pérdida de tersura de la piel.

El tratamiento tradicional se ha basado en preparados a base de cartílago de tiburón, colágeno e hidrolizados de colágeno, o tratamientos con glucosamina o condroitina, entre otros. Todos ellos han sido sometidos a exhaustivos estudios clínicos, que no han sido capaces de concluir si son eicaces o no, para incrementar la síntesis de colágeno.

Recientes estudios sobre nuestro metabolismo de los aminoácidos, han aportado luz a este problema, ya que se ha descubierto que a la lista de aminoácidos esenciales (los que no somos capaces de sintetizar y debemos tomar con la dieta) había que añadir algunos otros, debido a que no somos capaces de sintetizarlos en la cantidad que precisamos para cubrir nuestras necesidades de biosíntesis proteica.

La biosíntesis del colágeno: los precursores

El colágeno tipo 1 está compuesto por un 33% de glicina, 13% de prolina, 9% 4-hidroxiprolina , 0,6% 5-hidroxilisina 0,6%, y otros de menos relevancia estructural.

El aminoácido limitante en la formación de colágeno es la glicina. La glicina es un aminoácido muy importante para la síntesis de esta proteina puesto que por su pequeño tamaño le permite adoptar la estructura en hélice alfa, y por esto cada 3 posiciones de la cadena peptídica encontramos una glicina.
De este aminoácido tenemos unas necesidades diarias de unos 15 o 16 gramos, ya que participa en la síntesis de diferentes sustancias además del colágeno, como las purinas, el glutatión, o su propia utilización como neurotransmisor. Sin embargo, se ha visto que entre la síntesis endógena y el aporte de una nutrición estándar, estamos cubriendo tan sólo unos 6 gramos. Por lo tanto, tenemos un déicit de unos 10 gramos al día, que deberíamos aportar mediante suplementos (1,2).
En principio, la carencia de glicina puede manifestarse provocando una debilidad funcional en cualquiera de los procesos que usan este aminoácido. Puesto que la síntesis de colágeno es el proceso donde más se necesita, ése es el punto más probable en donde podría repercutir su carencia, pero también pueden resentirse otros procesos, como, por ejemplo, la síntesis de poririnas o de sales biliares, e incluso de creatina (1)

colageno-collagen-care

La lisina, además de ser una aminoácido esencial, es muy importante en el mantenimiento estructural del colágeno. En su forma hidroxilada, gracias a la enzima lisina hidroxilasa, coniere estabildad a la triple hélice de colágeno, ya que forma enlaces de hidrógeno entre las diferentes cadenas. Es importante tener
en cuenta que algunos residuos poseen hidratos de carbono unidos de forma covalente (las unidades de hidratos de carbono más frecuentes son disacáridos de glucosa más galactosa,), que se unen al colágeno gracias al grupo hidroxilo de la hidroxilisina. La función de estos disacáridos es todavía desconocida, pero podría tener como objetivo la ordenación de las microibrillas. (1).
La prolina, al igual que la lisina, una vez incorporada a la proteína sufre una hidroxilación, que le permitirá establecer puentes de hidrógeno que estabilizan y consolidan la triple hélice del colágeno. Sin embargo, en estudios in vitro con ibroblastos se ha observado que la síntesis colagénica no se incrementa signiicativamente con la adicción de prolina.(1,3).

Otro aminoácido importante en la síntesis de colágeno, es sin duda la arginina. Este aminoácido no es considerado como esencial, pero diferentes estudios han desarrollado la idea de que si lo es por una cuestión de imposibilidad biofísica.
La idea clásica de la formación de arginina gracias a la ruta de la urea, nos llevaría a pensar que al ser una ruta muy activa, los niveles de arginina son fáciles de asegurar. Sin embargo, la ruta de urea no es tan sencilla como lo muestran los textos básicos, donde los productos se mueven por difusión libre en el medio. Si eso fuera cierto, los intermediarios (incluida la arginina) podrían desviarse hacia otros destinos, pero a inales de los años 80 se demostró que no era así; la arginina se queda atrapada en el ciclo de la urea con el in de mejorar el rendimiento cinético de esta ruta, que es una de las más activas del metabolismo. La consecuencia resultante de esta mejora cinética es que, al perder la arginina la comunicación con las rutas exteriores, la ruta de la urea ha dejado de cumplir su primitiva función, que era la síntesis de arginina. (1,5)

La maduración de la matriz colagénica

El ácido ascórbico (vitamina C), además de actuar como un potente antioxidante, es esencial para la formación normal del colágeno, debido a que es un cofactor de la prolina hidroxilasa y la lisina hidroxilasa, que catalizan la conversión de prolina en 4-hidroxiprolina y de lisina en 5-hidroxilisina,
respectivamente. Estas enzimas requieren hierro para catalizar la hidroxilación de estos residuos en el colágeno. (1,3)
La función del ácido ascórbico es proveer electrones para mantener en su estado ferroso al hierro que se encuentra en el sitio catalítico de las hidroxilasas y de esta forma estimular a la enzima.
Una número muy amplio de estudios científicos han de mostrado que el magnesio es un elemento de reconocida importancia en la síntesis de proteínas. El silicio también es importante para estabilizar la triple hélice de colágeno mediante el establecimiento de enlaces con grupos hidroxilo de las ibras (4). De esta manera se consiguen unas ibras de colágeno más resistentes.

Actualización, perspectivas y derivados del DHA

Estructura, función y órganos diana.

El DHA es un ácido graso poliinsaturado omega 3 de cadena larga, 22 carbonos y 6 dobles enlaces. Es una molécula esencial en cerebro y retina para las funciones básicas, como la cognitiva y visual, entre otras, y un factor de protección cardiovascular. A pesar de que no hay estudios clínicos que demuestren que reduce la mortalidad de forma independiente, hay muchas pruebas de que su ingesta protege de las enfermedades cardiovasculares (1,2,13).
No fabricamos DHA en cantidad suiciente, por lo que dependemos de su ingesta para mantener los niveles necesarios en el organismo.(2). Estos niveles, según las autoridades y sociedades cientíicas más importantes, como la OMS, se podrían alcanzar ingiriendo entre 1000 y 2000 mg de omega 3 al día. La realidad pasa porque su ingesta media en la población mundial no alcanza ni 100 mg de DHA diarios, por tanto es el único nutriente esencial carencial en toda la población mundial (independientemente de la dieta, edad, etc.).

El DHA se acumula y se concentra básicamente en tres tejidos muy importantes para nuestra supervivencia: retina, cerebro y esperma. Su presencia en éstos tejidos asegura que las células correspondientes funcionen de forma adecuada y no tengan problemas (2), es por ello que una carencia del mismo en alguno de estos tejidos puede agravar una serie de patologías graves, como retinosis pigmentaria, DMAE, deterioro cognitivo, Alzheimer, Parkinson, y problemas de fertilidad (12).

El neurodesarrollo y la función cognitiva

De especial relevancia es el hecho de que cuando comienza a formarse el cerebro en un feto, ese tejido comienza a acumular DHA procedente de la madre, y durante toda la vida mantenemos en el cerebro una gran cantidad de DHA (2,3). Un inadecuado suministro de DHA en estos momentos del desarrollo fetal,
especialmente en el último trimestre de embarazo, acarreará nefastas consecuencias para la salud del bebé, especialmente a nivel de neurodesarrollo, como puede ser el caso de los niños nacidos prematuros si no reciben un adecuado suministro de DHA (4).

Hay muchas evidencias cientíicas que relacionan los niveles de este ácido graso poliinsaturado con el correcto neurodesarrollo, el buen funcionamiento cerebral y un saludable neuroenvejecimiento. Se ha señalado relación de la baja ingesta de DHA con enfermedades y síndromes que afectan al cerebro (1), como el Alzheimer y las demencias, el Parkinson, la esclerosis multiple, la epilepsia, los ictus, la depresión, el trastorno bipolar, la esquizofrenia, los trastornos por déicit de atención e hiperactividad, o el autismo.

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Los derivados del DHA en la regulación de la inlamación: la NPD1

Actualmente se conoce la inluencia del DHA en la regulación de la inlamación (1,8,13), que nuestras células ponen en marcha en su intento por recuperar la homeostasis que han perdido como consecuencia de alguno de los muchos procesos que pueden alterarla. Que los omega 3, y en especial DHA, tienen efecto
antiinlamatorio, se conoce desde hace bastante tiempo, pero los mecanismos moleculares íntimos que conducen a este efecto, han comenzado a descubrirse hace poco más de una década.

Ahora sabemos que el DHA se transforma mediante reacciones enzimáticas en moléculas de gran potencia llamadas docosanoides (5). El docosanoide más documentado es la Neuroprotectina D1, abreviado NPD1 (6). Se ha comprobado que la NPD1 puede modular la respuesta inlamatoria en todas sus fases, disminuyendo la producción de moléculas proinlamatorias (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos, etc.), modulando la activación de células defensivas (linfocitos, macrófagos, etc.) y mediando la expresión de algunos genes, interactuando con determinados factores nucleares. Un ejemplo es el bloqueo de la apoptosis de células cerebrales tras el proceso de isquemia/reperfusión que acontece después de un ictus, en el cual la NPD1 actúa bloqueando la expresión de genes proapoptosis y promoviendo la expresión de genes anti-apoptosis (7,8). Aunque es también enorme el interés con el que se estudia la acción de la NPD1 en los procesos neurodegenerativos, como el Alzheimer, en los que se evidencia un freno importante en la evolución de los mismos cuando se comienza el tratamiento de forma precoz (9,10).

Son muchos los docosanoides que se han descubierto y aún continuan identiicandose, y tienen algunas otras acciones interesantes, como interactuar con receptores de cannabinoides, lo que implica que muchos de los beneicios que aporta el DHA son debidos a las acciones de estos derivados (11). Todos los docosanoides comparten el hecho de actuar en cantidades muy pequeñas, en el rango de micro o nanogramos, mientras que la ingesta de DHA requiere de uno o más gramos diarios para mantener los niveles de los tejidos.

Patologías y aplicaciones terapéuticas

Las patologías que se pueden tratar con el DHA son numerosas y de etiología muy diversa. En consecuencia, la posología y dosiicación del producto cambian según las necesidades de la patología.

Si nuestra intención es reponer niveles de DHA en los órganos diana, (como por ejemplo el caso de deterioro cognitivo leve o TDAH) con 1 o 2 gr al día repartidos en dos tomas sería una posología adecuada (9). Pero si nuestra intención es producir NPD1 (como en el caso de enfermedades neurodegenerativas, inlamatorias o isquémicas), la posología a emplear sería 1 gr por cada 20 kg de peso en una sola toma.

Es a partir de una dosis de DHA de 50 mg/kg/día, (1 gr de DHA cada 20 kg de peso), cuando se produce NPD1, siendo la respuesta terapéutica dosis dependiente. Es de vital importancia tener en cuenta que, para la producción de NPD1, la ingesta de los 50 mg/kg/día de DHA ORIGEN NPD1 ha de realizarse en la misma toma para permitir la saturación de las enzimas que procesan el DHA, y que parte de este DHA quede en forma libre y pueda ejercer de sustrato de una enzima, la lipoxigenasa 15, que lo convertirá en NPD1.

Según diversos estudios recientes hay una forma de obtener mayor producción de NDP1 a partir de la misma cantidad de DHA. Añadiendo ácido acetilsalicílico a la toma de DHA la cantidad de NPD1 será superior, debido a la acetilación de la enzima COX-2, esta dejará de usar su sustrato habitual (el ácido araquidónico), para convertir DHA en AT-NPD1 (aspirine-triggered NPD1). ¼ de aspirina o el uso de tromalid 150/300 sería un acompañante perfecto de altas dosis de DHA para un incremento de la síntesis de NPD1.

El DHA en los suplementos de Omega 3

Hay mucha diferencia entre los diferentes preparados de DHA empleados en los estudios clínicos y epidemiológicos. Estas diferencias afectan al resultado de los estudios, ya que introducen sesgos muy importantes:

  1. No todos los omega 3 son iguales, cada marca comercial tiene una concentración, extracción, purificación, una cantidad de EPA, DHA y de otros ácidos grasos distinta, por lo tanto, airmar que todos los suplementos de omega 3 son iguales es erróneo, ya que son más bien heterogéneos.
  2. La biodisponibilidad del DHA es muy limitada en los alimentos y suplementos de omega 3 de baja concentración.
  3. El EPA, es otro omega 3 que está presente en mayor cantidad que el DHA en los suplementos con omega 3 más antiguos y menos puriicados. Esto introduce un sesgo porque el EPA es un inhibidor competitivo de la absorción del DHA, puesto que a mayor dosis de EPA más disminuye la biodisponibilidad del DHA en el organismo (2).

El EPA no está presente en cerebro, retina, esperma, ni otros órganos diana (en cantidades relevantes); y recientemente algunos estudios han demostrado que sólo los niveles de DHA, pero no los de EPA, están correlacionados con determinados beneicios cardiovasculares.

A propósito de la anemia. LA ANEMIA, mucho más que al deficiencia de hierro

La Anemia nutricional puede ser definida como una reducción en la concentración de hemoglobina por debajo de lo que es normal, debido a un suministro inadecuado de nutrientes hematopoyéticos.

Aunque muchos nutrientes están involucrados en la producción de glóbulos rojos y hemoglobina, la deficiencia de hierro es de lejos la causa más frecuente de anemia nutricional en todo el mundo. En ciertos sectores de la población, especialmente las mujeres embarazadas, la deficiencia de folato es también una causa importante. En algunos individuos, la deficiencia de vitamina B12 puede producir anemia severa, sin embargo, esto es relativamente raro incluso en la gente vegetariana con una ingesta adecuada de vitamina B12. Las deficiencias de otras vitaminas y algunos oligoelementos también pueden producir anemia.

El individuo normal bien alimentado está en un estado de equilibrio nutricional en el que la cantidad de un nutriente absorbido con la dieta es igual a la que se pierde por procesos metabólicos. Este equilibrio puede verse afectado por una variedad de factores tales como la ingesta reducida del nutriente, la disminución de la absorción desde el intestino, el aumento de las pérdidas por el cuerpo, o requisitos más altos para el nutriente. El individuo bien alimentado tiene reservas de los nutrientes hematopoyéticos. Cuando las pérdidas o la utilización supera la cantidad absorbida estas reservas se agotan y, cuando se han agotado, se desarrolla la anemia nutricional. Por lo tanto, la anemia es una manifestación tardía de la deficiencia de nutrientes (1).

HIERRO

En el cuerpo, la mayor parte del hierro se encuentra en la hemoglobina, que contiene 3.4 mg de hierro por gramo. También hay hierro en la mioglobina y enzimas que contienen hierro. El resto del hierro está almacenado, y se puede movilizar cuando sea necesario para producir hemoglobina. El hierro se pierde del cuerpo a través del tracto gastrointestinal, la piel, y la orina, unos 14 microgramos diarios por cada kg de peso corporal. Además de las pérdidas básicas, las mujeres en edad reproductiva pierden hierro en el flujo menstrual. Las pérdidas del 90% de las mujeres llegan hasta 1,4 mg de hierro por día y el 10% restante tiene pérdidas de 1.4-3 mg o más por día.

El hierro también se pierde del cuerpo como resultado de cualquier condición patológica que implica la pérdida de sangre. Con mucho, la causa más común de esto es la anquilostomiasiso anemia tropical, debida a nemátodos de la especie Necator americanus que viven en el intestino delgado y chupan la sangre de la mucosa. Otros parásitos como Trichuris trichuria y Schistosoma spp. también pueden producir anemia por deficiencia de hierro.

Los requerimientos de hierro aumentan cuando el individuo está creciendo y durante el embarazo y la lactancia. Durante los períodos de crecimiento, se necesita más hierro para la hemoglobina, la mioglobina, y las enzimas que contienen hierro, y mayor es el riesgo de desarrollar deficiencia de hierro y anemia. Durante el embarazo no hay pérdidas menstruales, pero además de las pérdidas básicas de hierro (alrededor de 200 mg en todo el embarazo), se necesita hierro adicional para cubrir los requisitos del feto y la placenta (unos 300 mg) y para la expansión del número de glóbulos rojos materna (unos 500 mg). La necesidad total para el embarazo es de aproximadamente 1000 mg, pero, a excepción de las pérdidas básicas, esta se concentra en la segunda mitad del embarazo. Para cubrir estas necesidades se requeriría la absorción de más de 6 mg de hierro por día, lo cual sólo se puede lograr mediante la suplementación terapéutica. Las mujeres embarazadas que no reciben suplementos de hierro tienen un gran riesgo de desarrollar anemia por deficiencia de hierro. Durante la lactancia no suele haber pérdidas menstruales, pero alrededor de 0,2 mg de hierro se secretan a diario en la leche materna. Además, la pérdida de hierro debido a la hemorragia en el parto (unos 250 mg) hay que reponer las reservas de hierro que se perdieron durante el embarazo. Por otro lado, hay algo de hierro adicional disponible cuando la masa de glóbulos rojos, que aumentó durante el embarazo, vuelve a la normalidad (1).

Teniendo en cuenta los estudios sobre las necesidades nutricionales de hierro según la edad, el sexo, embarazo, lactancia, e incluso por países, se han emitido recomendaciones por diferentes organismos y asociaciones científicas.

A: cantidad de hierro que debe ser absorbida cada día para satisfacer las necesidades de la mayoría de los individuos normales, según lo recomendado por un Grupo Científico de la OMS en 1968; y B: ingesta dietética para la población española según la Federación Española de Sociedades de Nutrición, Alimentación y Dietética (FESNAD) en 2010:

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HEMO Y HEMOGLOBINA

El grupo hemo, o hemina, es un colorante tetrapirrólico que contiene hierro, que forma parte de las proteínas fijadoras de oxígeno, la más conocida la hemoglobina. Se sintetiza principalmente en la médula ósea (85%) y en el hígado (15%). La biosíntesis de la hemoglobina es un proceso muy compartimentado y sujeto a estrictos controles de desarrollo y metabólicos, muchos de los cuales parecen estar coordinados por la formación y la disponibilidad de hemo libre dentro de las células. Se requieren concentraciones óptimas de hemo para sostener la síntesis de globina, y la formación del grupo hemo en las células eritroides inmaduras es objeto de regulación por retroalimentación negativa por el propio hemo, aparentemente por inhibición de síntesis de ácido 3-aminolevulínico (2).

La ácido 3-aminolevulínico sintetasa (AALS), es la primera enzima en la cadena de biosíntesis de hemo. Esta enzima condensa una glicina con succinil-CoA para formar el ácido 6- aminolevulínico (ALA) utilizando el piridoxal-5′-fosfato (vitamina B6) como cofactor (3). Se ha visto que la síntesis de ALA limita la síntesis de hemo, de lo que se deduce que ALAS es la enzima limitante en la síntesis del hemo en las células precursoras eritroides. También se ha demostrado que la síntesis de globina, y la formación de hemoglobina, está limitada por la disponibilidad de hemo, y que los estudios sugieren que hemo estimula la síntesis de hemoglobina a nivel de síntesis de proteina ribosoma, y no influye a nivel transcripcional de la síntesis del ARN mensajero (4).

BISGLICINATO FERROSO

El sulfato ferroso es el compuesto más utilizado en los programas de suplementación de hierro debido a su eficiencia y bajo costo. Recientemente se ha propuesto el quelato de hierro bis-glicinato como una alternativa al sulfato ferroso debido a su mayor biodisponibilidad. El bisglicinato ferroso está constituido por dos moléculas de glicina unidas a un catión ferroso. El grupo carboxilo de la glicina se une al hierro por un enlace iónico, mientras que el grupo amino se une al metal por medio de un enlace covalente. Parece ser que esta conformación protege al hierro de los inhibidores de la dieta y de las interacciones con otros minerales a nivel intestinal. Al mismo tiempo, la forma ferrosa es estable cuando se expone al oxígeno ambiental y no potencia las reacciones de oxidación de las grasas (5). Debido a su composición química, a diferencia del sulfato

ferroso, no forma compuestos insolubles con sustancias como los fitatos, oxalatos, y los taninos presentes en gran cantidad en las dietas a base de cereales, que tienen un alto contenido de inhibidores de la absorción de hierro. Además, el bis-glicinato ferroso causa menos efectos colaterales que el sulfato ferroso, incluso con dosis de 60 mg /día o más altas de hierro elemental .

Molécula del bisglicinato ferroso. * En el caso de la glicina, R es un átomo de hidrógeno.

El bisglicinato ferroso aporta un 20% de su peso como hierro elemental. Se ha demostrado que 90 días de suplementación con 30 mg / día de hierro elemental, ya sea como sulfato ferroso o como bis-glicinato ferroso, tuvieron un efecto positivo en el aumento de la concentración de ferritina en niños en edad escolar con bajas reservas de hierro. Este efecto se observó una semana después de la administración de suplementos y todavía estaba presente 6 meses después de la suplementación. Además, el bis-glicinato ferroso fue más eficiente que el sulfato ferroso para mantener más alta la concentración de ferritina 6 meses después de la suplementación (6).

No se conoce el proceso por el cual el hierro del bisglicinato ferroso se absorbe en los seres humanos, pero los estudios sugieren que es diferente de la del hierro del sulfato ferroso en los mecanismos implicados en la entrada de hierro en el célula intestinal. Sin embargo, una vez que se encuentra intracelularmente, el hierro del bisglicinato se regula por el nivel de hierro del sujeto, igual que el procedente del sulfato ferroso o de otras fuentes. También se ha comprobado que el hierro del bisglicinato no comparte vía de absorción con el hierro de tipo hemo (7).

LACTOFERRINA

La lactoferrina (LF) es una molécula enigmática y fascinante que apareció con los mamíferos. Pertenece a la familia de la transferrína (TF), pero a diferencia de ella, no parecía tener un papel clave en la homeostasis del hierro. La investigación, desde su aislamiento en 1960, sigue intentando desentrañar por completo su función. Durante mucho tiempo se le ha considerado un agente quelante del hierro que protege contra infecciones bacterianas mediante su capacidad de privar a las bacterias del hierro necesario para su crecimiento. Recientemente se han descubierto nuevas funciones, como la inmunomodulación, la protección contra el cáncer o la regulación del crecimiento óseo, destacando su participación en muchos de los mecanismos de defensa del cuerpo.

LF y TF se unen reversiblemente a dos iones férricos, tienen una estructura primaria con un 59% de homología, y también una conformación espacial muy similar, con los sitios de unión a hierro idénticos. Sin embargo, difieren en la estabilidad de la fijación de la proteína y el hierro. La estabilidad de la unión al hierro férrico en función del pH es mayor para LF que para TF. Es necesario un pH por debajo de 2 para separar la unión LF-hierro, mientras que un pH por debajo de 6 es suficiente para disociar la TF-hierro. Esta característica, combinada con su afinidad por el hierro sustancialmente mayor a pH neutro, asigna un papel de agente quelante del hierro a LF, en lugar de portadora de hierro propia de la TF (8). Se ha comprobado que las características de la LF son compartidas por las LFs de diferentes orígenes, utilizándose la LF bovina en los estudios tanto in vitro como in vivo, como si de LF humana se tratase.

Son muchos los estudios realizados con LF en las últimas décadas, algunos de ellos investigando el efecto de la suplementación en pacientes con anemia, o valorando la prevención de la anemia con la suplementación con LF en pacientes en riesgo de desarrollarla.anemia

Se ha comprobado que las mujeres atletas que compiten en carreras de resistencia desarrollan con frecuencia anemia como resultado del exigente esfuerzo físico, además de las pérdidas basales debidas a la menstruación. Sin embargo la suplementación con LF saturada de hierro ayuda a prevenir la deficiencia de hierro en estas mujeres, manteniendo los niveles de ferritina, hierro y glóbulos rojos prácticamente inalterados (9). Resultado similares se han obtenido en otros estudios tratando con LF a mujeres embarazadas, al igual que a bebés utilizando fórmulas suplementadas con LF saturada de hierro. Debido a estos efectos de la suplementación con LF observados en distintos casos de anemia, se propone que la ingesta de LF podría ser útil para la prevención general de la anemia por deficiencia de hierro.

En modelos animales se vió que la suplementación con LF saturada de hierro permitía la absorción del hierro, de manera dependiente del nivel de las reservas de hierro. En los ratones anémicos o normales, se producía absorción de hierro, pero en los que tenían unas reservas excesivas de hierro se inhibía su absorción. Posteriormente, se demostró la existencia de receptores de LF en las células epiteliales intestinales, cuya biosíntesis se regula en respuesta a los niveles de hierro intercelulares. Esto es consistente con el concepto de absorción intestinal de hierro dependiente de las reservas de hierro del cuerpo (10).

También se ha comprobado la eficacia de LF en el tratamiento de la anemia en pacientes con cáncer avanzado sometidos a quimioterapia, comprobándose que el tratamiento con EPO y LF por vía oral, conseguía resultados no inferiores al tratamiento habitual con EPO y gluconato férrico por vía intravenosa. En este tipo de pacientes, no menos importantes son las características farmacológicas particulares de LF, ya que aparte de tener actividades inmunomoduladoras se ha demostrado que también tiene acciones antineoplásicas (11).

Aunque se ha demostrado que la LF es segura en cientos de estudios, hay que recomendar precaución en el tratamiento de personas que padezcan enfermedades autoinmunes debido a su potencial inmunomodulador. También hay que estar atentos a las personas que puedan desarrollar alergias a esta proteína.

ÁCIDO FÓLICO (Vitamina B9) y VITAMINA B12

Las vitaminas B9 y B12 son muy importantes en el funcionamiento de la médula ósea. Ambas participan en la síntesis de ácidos nucleicos, por lo que son de gran importancia en los tipos celulares sometidos a alta tasa de división y crecimiento, y la carencia de cualquiera de ellas ocasiona anemias megaloblásticas. Esto es debido a que los ácidos nucleicos no pueden sintetizarse correctamente en las células precursoras de los eritrocitos, por lo que no se produce el crecimiento y la división del núcleo y las células crecen por aumento del citoplasma, alcanzando un gran tamaño (megaloblastos). Estos grandes glóbulos rojos inmaduros no son funcionales, por lo que se produce la anemia.

La vitamina B12 no necesita ser metabolizada y actúa directamente en la médula ósea (12). Por el contrario, el ácido fólico precisa ser transformado enzimáticamente en 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) para poder actuar en la médula ósea, y aunque en las personas normales no hay diferencia de eficacia entre suplementar con ácido fólico o con 5-MTHF (13), hay personas con deficiencias enzimáticas incapaces de producir el 5-MTHF que precisan de suplementación con el.

 

VITAMINA A

La suplementación con Vitamina A parecía influir en la absorción de hierro, pero se ha demostrado que no es así, si no que mejora la eritropoiesis e incrementa la concentración de hemoglobina. Se ha observado que la Vitamina A actúa movilizando los depósitos de hierro hepáticos, pero que el hierro corporal total permanece sin cambio. Estos hallazgos sugieren que la suplementación con Vitamina A causa la redistribución del hierro desde los depósitos hasta la médula ósea para la eritropoiesis.

En situación de deficiencia de Vitamina A, el hierro queda retenido en el hígado y el bazo, y está menos disponible para la eritropoiesis. Y desde otra perspectiva, la deficiencia de Vitamina A impide la obtención de hierro por la médula ósea y su incorporación en los eritrocitos. Se ha comprobado que la deficiencia de Vitamina A se asocia con un bajo porcentaje de saturación de transferrína así como baja capacidad de unión de hierro. El consumo de Vitamina A incrementa la concentración sérica de hierro, la concentración de ferritina sérica y el porcentaje de saturación de transferrína.

La síntesis de la eritropoietina (EPO) está regulada por el estatus de Vitamina A, ya que el gen que codifica la EPO puede ser inducido mediante el tratamiento con ácido retinoico. Se ha comprobado que en situación de déficit de Vitamina A, el tratamiento con ácido retinoico incrementa transitoriamente la concentración de EPO circulante, la cual vuelve al nivel original después de 24 horas.

La Vitamina A también influye sobre otras hormonas implicadas en la eritropoiesis, como el factor de crecimiento tipo insulina 1. Y algunos metabolitos de la Vitamina A regulan la transcripción de muchos genes hepáticos, posiblemente algunos de ellos implicados en el almacenamiento y movilización del hierro hepático (14).

VITAMINA D

Se ha demostrado el efecto de la vitamina D sobre las células precursoras de la médula ósea y su eficacia en la formación de glóbulos rojos. Además, esta vitamina combate la inflamación que podría disminuir la respuesta a los estimulantes de la eritropoiesis en la médula ósea, como la eritropoietina (EPO). Se sabe que muchos tipos celulares expresan los receptores de vitamina D, entre ellos están las células precursoras eritroides y las paratiroideas, ambos conocidos como tejidos implicados en la hiporreactividad a los estimulantes de la eritropoiesis. Esto sugiere que la modulación de estos tejidos con la vitamina D puede aumentar la respuesta a la EPO. Algunos autores indican que la Vitamina D junto con EPO tienen un efecto sinérgico sobre la estimulación de la médula ósea y la formación de los glóbulos rojos (15).

VITAMINA C

Es clásica la suplementación con hierro y vitamina C para tratar la anemia. Esto se basa en que el ácido ascórbico mejora la absorción del hierro en una manera dependiente de la dosis, y se suponía que ejercía su efecto potenciador mediante la reducción del hierro férrico a hierro ferroso y por su capacidad quelante, dependiente del pH, para unirse al hierro en una forma soluble y disponible para su absorción (16). Se recomienda que la proporción de ácido ascórbico a hierro elemental en el suplemento sea como mínimo de 2:1.

Estudios recientes muestran que el ascorbato tiene efectos intracelulares en los transportadores de hierro y que el hierro aumenta la captación celular de ascorbato. Se ha demostrado que el nivel de ascorbato intracelular afecta a las proteínas relacionadas con la absorción del hierro en las células intestinales. También se observó que aproximadamente el 50% del aumento del almacenamiento de hierro intracelular de la proteína ferritina se debió a reponer los niveles de ascorbato intracelulares. Estos datos apoyan los resultados observados en humanos, que indican que la administración continua de ácido ascórbico a la dieta no mejora el nivel de hierro. En otro estudio in vitro con células intestinales humanas tratadas con ascorbato, se ha demostrado que la proteína reguladora de hierro IRP2 y el factor inducible por hipoxia HIF2α están involucrados en la regulación del transporte basolateral de hierro mediante la ferroportina (17). A la luz de los estudios, es seguro que el ascorbato juega un papel importante en la absorción del hierro, pero se requieren más estudios para conocer todos los beneficios de la vitamina C en la nutrición humana.

ESTRÉS OXIDATIVO Y ANEMIA

Cuando el organismo sufre alguna patología, se producen diferentes alteraciones en la homeostasis celular, con el incremento del estrés oxidativo. El aumento de los radicales libres disminuye la viabilidad y la supervivencia celular, conduciendo a daños tisulares y orgánicos de consecuencias impredecibles. Cuando esta situación afecta a la médula ósea, se produce un déficit en la hematopoiesis con disminución de toda la serie celular de la sangre que provoca inmunodepresión y anemia. La capacidad antioxidante endógena se basa en los sistemas enzimáticos superóxido dismutasa (SOD) y catalasa, que actúan sobre las especies reactivas del oxígeno (ROS) cuyos miembros principales son el ion superóxido (O2–) y el agua oxigenada (H2O2); y el glutatión junto a las enzimas glutatión peroxidasa y glutatión reductasa.

Se ha comprobado que la ausencia de la actividad SOD conduce al incremento del estrés oxidativo en los eritrocitos y se producen autoanticuerpos frente a estos que conducen a su destrucción y al desarrollo de una anemia hemolítica autoinmune. El tratamiento con un antioxidante como la N-acetilcisteina, disminuye el estrés oxidativo y permite revertir la anemia (18).

Para el buen funcionamiento de estas y otras enzimas implicadas en la anemia, son necesarios algunos oligoelementos como el Selenio, el Zinc, el Cobre, el Molibdeno o el Manganeso (19). El déficit de algunos de estos oligoelementos puede conducir a una situación de anemia. Se ha demostrado que el Selenio es imprescindible para regular la homeostasis de los glóbulos rojos, reduciendo el estrés oxidativo de las células precursoras de los eritrocitos (20). A los sistemas antioxidantes endógenos hay que sumar la acción de moléculas exógenas que colaboran estrechamente en el control del estrés oxidativo, entre ellas destacan las Vitaminas C y E.

REFERENCIAS

  1. S. J. Baker (1978) Nutritional anaemia-a major controllable public health problem. Bulletin of the World Health Organization, 56 (5): 659-675.
2. L. C. Gardner y cols. (1991) Biosynthesis of 6-Aminolevulinic Acid and the Regulation of Heme Formation by Immature Erythroid Cells in Man. The Journal of Biological Chemistry. Vol. 266, No. 32, Issue of November 15, pp. 22010-22018.
  2. A. Gregory y cols. (2011) Molecular enzymology of 5-Aminolevulinate synthase, the gatekeeper of heme biosynthesis. Biochim Biophys Acta. November ; 1814(11): 1467–1473.
4. R. D. Levere and S. Granick (1965) Control of hemoglobin synthesis in the cultured chick blastoderm by 6-amiinolevulinic acid synthetase: increase in the rate of hemoglobin formation with 8-amiinolevulinic acid. Biochemistry. Vol. 54: 134-137.
  3. J. F. Haro y cols. (2005) Prevención de la deficiencia en hierro mediante el enriquecimiento de los alimentos. An. Vet. (Murcia). 21: 7-21.
6. X. Duque y cols. (2014) Effect of supplementation with ferrous sulfate or iron bisglycinate chelate on ferritin concentration in Mexican schoolchildren. a randomized controlled trial. Nutrition Journal. 13: 71.
  4. A. C. Bovell-Benjamin y cols. (2000) Iron absorption from ferrous bisglycinate and ferric trisglycinate in whole maize is regulated by iron status. Am J Clin Nutr. 71:1563–9.
8. A. Pierce y cols. (2009) La lactoferrine : une protéine multifonctionnelle. Medecine/Sciences. n° 4, vol. 25, avril: 361-9.
  5. N. Koikawa y cols. (2008) Preventive Effect of Lactoferrin Intake on Anemia in Female Long Distance Runners. Biosci. Biotechnol. Biochem. 72 (4): 931–935.
10. T. Mikogami y cols. (1995) Effect of intracellular iron depletion by picolinic acid on expression of the lactoferrin receptor in the human colon carcinoma cell subclone HT29-18-C. Biochem. J. 308: 391-397.
  6. A. Macciò y cols. (2010) Efficacy and Safety of Oral Lactoferrin Supplementation in Combination with rHuEPO for the Treatment of Anemia in Advanced Cancer Patients Undergoing Chemotherapy: Open-Label, Randomized Controlled Study. The Oncologist. 15: 894–902.
12. D. Horrigan y cols. (1951) Direct action of vitamin b12 upon human bone marrow. The effect of

instillations of vitamin b12 and folic acid into the bone marrow as studied by nucleic acid staining techniques. J Clin Invest. Jan;30(1): 31-6.
13. X. Wang and M. Fenech (2003) A comparison of folic acid and 5-methyltetrahydrofolate for prevention of DNA damage and cell death in human lymphocytes in vitro. Mutagenesis vol.18 no.1 pp.81–86.

  1. M. B. Zimmermann y cols. (2006) Vitamin A supplementation in children with poor vitamin A and iron status increases erythropoietin and hemoglobin concentrations without changing total body iron. Am J Clin Nutr. 84:580–6.
15. A. E. Naini y cols. (2015) The effect of Vitamin D administration on treatment of anemia in end- stage renal disease patients with Vitamin D deficiency on hemodialysis: A placebo-controlled, double-blind clinical trial. J Res Med Sci. Aug;20(8): 745-50.
  2. T. Walczyk y cols. (2014) Inhibition of Iron Absorption by Calcium Is Modest in an Iron- Fortified, Casein- and Whey-Based Drink in Indian Children and Is Easily Compensated for by Addition of Ascorbic Acid. J. Nutr. 144: 1703–1709.
17. N. Scheers and A. S. Sandberg (2014) Iron Transport through Ferroportin Is Induced by Intracellular Ascorbate and Involves IRP2 and HIF2α. Nutrients. 6, 249-260.
  3. Y. Iuchi y cols. (2007) Elevated oxidative stress in erythrocytes due to a SOD1 deficiency causes anaemia and triggers autoantibody production. Biochem J. 402: 219–227.
19. F. Fayet-Moore y cols. (2014) Micronutrient Status in Female University Students: Iron, Zinc, Copper, Selenium, Vitamin B12 and Folate. Nutrients. 6: 5103-5116.
  4. N. Kaushal y cols. (2011) The Regulation of Erythropoiesis by Selenium in Mice. Antioxid. Redox Signal. 14, 1403–1412.

 

A PROPÓSITO DE LA DIABETES

La diabetes mellitus (DM) es un trastorno metabólico del sistema endocrino. Y la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es la forma predominante, y representa el 90-95% de todos los pacientes diabéticos. El proceso patofisiológico de la DMT2 es extremadamente complejo, pero muchas evidencias indican que el estrés oxidativo y la inflamación juegan un papel importante. El estrés oxidativo podría ser inducido por el exceso de algunos factores nutricionales como la glucosa y los ácidos grasos libres. El estrés oxidativo puede inducir o empeorar la resistencia a la insulina y la diabetes a través de múltiples mecanismos. El estrés oxidativo debido a las excesivas especies reactivas de oxígeno producidas por las mitocondrias, podría causar daños y la apoptosis de las células beta de los islotes pancreáticos y la reducción de la secreción de insulina. Además. puede activar las vías de señalización celular como el factor nuclear-kB y también interferir con la vía de señalización de la insulina y causar resistencia a la insulina. Además, el estrés oxidativo también contribuye al desarrollo de las complicaciones crónicas de la diabetes, tales como nefropatía diabética, retinopatía y neuropatía. Recientemente, los resultados de los estudios de laboratorio, así como investigaciones clínicas han demostrado que la diabetes es de hecho una enfermedad inflamatoria.

La terapia habitual para la DMT2 incluye una dieta equilibrada, ejercicio adecuado, consumo de fármacos hipoglucemiantes orales, y la inyecciones subcutáneas de insulina. Aunque se ha progresado mucho en los medicamentos antidiabéticos orales y la insulina, todavía existen carencias. La eficacia de los medicamentos antidiabéticos para lograr el control glucémico óptimo es sólo del 41%, que estaba lejos de ser satisfactoria, y ningún fármaco puede mantener el control de la glucemia estable durante años. Además, están la toxicidad y efectos secundarios potenciales de los fármacos antidiabéticos, tales como aumento de peso, pérdida de masa ósea y aumento del riesgo de eventos cardiovasculares. Por ejemplo, los potenciales efectos adversos de las sulfonilureas incluyen hipoglucemia, aumento de peso y daño cardiovascular; la pioglitazona parece aumentar el riesgo de cáncer de vejiga, edema, fracturas de huesos distales en las mujeres posmenopáusicas, etc.; la metformina causa malestar gastrointestinal y está contraindicada en los pacientes diabéticos con insuficiencia renal, enfermedad hepática o insuficiencia cardiopulmonar.

Hay 86 hierbas medicinales de uso frecuente en la DMT2 y sus complicaciones. Se ha demostrado que los tratamientos a base de hierbas naturales poseen un efecto antidiabético leve pero significativo y su uso a largo plazo puede ser útil en el alivio de algunas complicaciones de la diabetes. Además, el uso de la medicina herbal en combinación con fármacos permite reducir las dosis y la frecuencia de administración de estos, lo que reduce los efectos adversos, a la vez que mejora la eficacia. A diferencia de los fármacos, que por lo general contienen un solo ingrediente activo, las hierbas medicinales incluyen varios ingredientes, que pueden regular integralmente las funciones del cuerpo a través de múltiples objetivos y mecanismos, consiguiendo el alivio de varios trastornos metabólicos (obesidad, hipertensión y dislipidemia) además de la diabetes. Además, las hierbas medicinales poseen menos toxicidad y efectos secundarios, siendo una buena alternativa para el tratamiento de la DMT2.

Entre los tratamientos herbales, la berberina ha despertado interés por su actividad hipoglicemiante e hipolipemiante. También ha demostrado efectos positivos en el tratamiento de la nefropatía diabética, neuropatía diabética y la miocardiopatía diabética. La berberina es un derivado del alcaloide isoquinoleína, que se obtiene principalmente de especies de plantas del género Berberis. Muchos estudios han indicado que la berberina posee multiples actividades terapéuticas: actividad antimicrobiana, antiprotozoaria, y antidiarreica para la diarrea bacteriana. Puede ser eficaz en el tratamiento de diversas enfermedades crónicas, incluyendo diabetes, enfermedades cardiovasculares (antihiperlipidémico y antihipertensivo), cáncer, depresión, y enfermedades inflamatorias. La actividad hipoglicemiante de berberina se debe a que regula el metabolismo de la

glucosa a través de múltiples mecanismos y vías de señalización, como el aumento de la sensibilidad a la insulina, la activación de la vía de la proteín quinasa activada por adenosina monofosfato (AMPK), la modulación de la microbiota intestinal, la inhibición de la gluconeogénesis en el hígado, estimulando la glucólisis en las células del tejido periférico, la promoción de la proteína de secreción intestinal similar al glucagón (GLP-1), la regulación positiva de la expresión del mRNA del receptor de lipoproteína de baja densidad hepática, y el aumento del transportador de glucosa.

Algunos ensayos clínicos han demostrado la eficacia hipoglucemiante de la berberina, tanto sola como en combinación con otros fármacos. La dosis habitual es 500 mg tres veces al día y su eficacia hipoglucémica es similar a la de la metformina o la rosiglitazona. Los estudios indican que berberina es un potente agente hipoglucémico oral, que también tiene efectos beneficiosos sobre el metabolismo de los lípidos, reduciendo el colesterol total, el LDL y los triglicéridos. En general, la berberina es segura en el tratamiento de los pacientes con DMT2 y debido a su baja toxicidad se podría utilizar en pacientes diabéticos con hepatitis crónica.

REFERENCIAS:
Zheng Li y cols. (2014) Antioxidant and Anti-Inflammatory Activities of Berberine in the Treatment

of Diabetes Mellitus. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.

Bing Pang y cols. (2015) Application of Berberine on Treating Type 2 Diabetes Mellitus.

International Journal of Endocrinology.

Aceites ozonizados, nueva alternativa en el tratamiento del Helicobacter pylori

Son múltiples los tratamientos que existen para la erradicación del Helicobacter pylori. No obstante, la infección por el Helicobacter pylori es un problema aun no resuelto. Los esquemas existentes presentan tasas de resistencia cada vez más altas. A nivel mundial, la triple terapia estándar ha perdido la eficacia que tenía en el pasado y la terapia secuencial no es igualmente eficaz en todos los sitios.
Con estos antecedentes y aprovechando los efectos biológicos de los aceites ozonizados, realizamos el presente estudio clínico. El diseño experimental incluyó 48 pacientes con diagnóstico positivo para H. pylori (test de la ureasa respiratoria y test de antígenos fecales) que fueron tratados con cápsulas blandas de aceite girasol ozonizado con un índice de peróxidos de 500 mEqO2/kg, 3 veces al día por 30 días. Al final del tratamiento se repitió el test diagnóstico y se realizó un nuevo ciclo de tratamiento a los pacientes que continuaron presentando el test positivo.
Los resultados del estudio en cuanto a erradicación (> 93%) de H. pylori fueron similares a la eficacia de la triple terapia antibiótica habitual (~80%), sin embargo, tiene enormes ventajas en cuanto a la ausencia de síntomas colaterales y resistencia antimicrobiana, por tanto, consideramos que estos aceites ozonizados constituyen una alternativa en el tratamiento de la infección por H. pylori, y en síntomas que lo acompañan como la acidez, gastritis crónica, y úlcera péptica.

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EL ÁCIDO FITÁNICO Y EL DHA. Es hora de hablar con rigor científico.

Algunas informaciones difundidas por laboratorios que comercializan DHA purificado, están alarmando sobre el daño que van a causar otros aceites de DHA purificado “asegurando” que no están libres de ácido fitánico, como argumento para vender ellos más. Esta alarma, lejos de estar fundada, es un ejercicio más de la falta de rigor con la que actúan algunas personas en este sector de los suplementos nutricionales, además de confundir a muchos profesionales de la salud que ante esta situación optan por no recomendar a sus pacientes unos productos que no sólo son seguros, sino que son muy beneficiosos para la salud.

El ácido fitánico es un ácido graso ramificado que se origina en el metabolismo del anillo fitol de la clorofila. Por ello, lo encontramos en cantidades importantes en la leche y la carne de los rumiantes, y en el pescado en menor proporción. Sin embargo, al procesar el pescado para obtener aceite de pescado, se concentra también el ácido fitánico y puede alcanzar niveles elevados.

¿Y que importancia tienen los niveles elevados de ácido fitánico en los alimentos? Pues como demuestran en su estudio Werner y cols. Effect of dairy fat on plasma phytanic acid in healthy volunteers – a randomized controlled study. Lipids in Health and Disease, 10:95, 2011, la respuesta no es sencilla, ya que el nivel de fitánico en plasma no va a depender sólo de la cantidad ingerida en la dieta, si no que también influye la capacidad para metabolizarlo que tenga cada persona. En primer lugar, hay que señalar que el ácido fitánico es metabolizado por una enzima (Fitanoil-CoA hidroxilasa) que está localizada en los peroxisomas. Para ello, es necesario que el fitánico sea transportado al interior del peroxisoma mediante la proteína-D-bifuncional. La gran mayoría de las personas podemos metabolizar el ácido fitánico y mantenemos niveles plasmáticos normales. El control del fitánico se produce gracias a que cuando se incrementa su nivel plasmático, aumenta la expresión de la enzima que lo metaboliza. Se cree que el control fino de su nivel plasmático es importante, ya que la influencia del fitánico en la salud tiene dos caras. Si se alcanzan niveles plasmáticos elevados, su influencia sobre la salud es negativa, mientras que si los niveles son normales se ha comprobado que el fitánico tiene un efecto positivo sobre la salud, pudiendo reducir el riesgo de desarrollo de diabetes y otras enfermedades metabólicas.

Pero hay algunos pacientes con trastornos genéticos muy poco frecuentes, como el síndrome de Zellweger o el síndrome de Refsum, que se caracterizan por una deficiencia en los peroxisomas que carecen de la proteína-D-bifuncional o mutaciones en la fitanoil-CoA hidroxilasa y no pueden metabolizar el ácido fitánico, debido a lo cual estas personas presentan niveles plasmáticos demasiado elevados, acumulan fitánico en todos los órganos y van a sufrir muchos problemas, principalmente polineuropatías. Los pacientes con estos síndromes tienen dietas libres de fitánico evitando, por ejemplo, el consumo de productos lácteos, pero incluso el consumo de clorofila les acarrea producción endógena de fitánico. A estos pacientes, el consumo de aceites de pescado con alto contenido de ácido fitánico les va a agravar el problema, pero tienen la opción de tomar un aceite de pescado de DHA purificado y libre de ácido fitánico, como algunos DHAs que ya están en el mercado.

Los mecanismos bioquímicos por los que el ácido fitánico ejerce sus efectos metabólicos positivos, se explican en la revisión publicada por Grygiel-Górniak B. Peroxisome proliferatoractivated receptors and their ligands: nutritional and clinical implications–a review. Nutrition Journal. Feb 14;13:17, 2014. Al igual que otras muchas moléculas, entre las que están otros ácidos grasos insaturados como los omega 3 EPA y DHA, la vitamina D, retinoides, las hormonas tiroideas
y algunos fármacos como las glitazonas y los fibratos, el fitánico es un ligando agonista del sistema de receptores nucleares PPAR-RXR (peroxisome proliferator-activated receptor – retinoid X receptor), que están implicados en el control de la expresión de muchos genes relacionados con el  metabolismo lipídico y glucídico. Sin embargo, los efectos citotóxicos del fitánico continuan bajo investigación, aunque se sabe que son debidos a su acumulación en las membranas celulares, principalmente en las mitocondrias, las cuales dejan de funcionar correctamente, desembocando en la apoptosis de la célula.

También se ha comprobado en algunos estudios, como el de Bompaire y cols. Refsum Disease Presenting with a Late-Onset Leukodystrophy. JIMD Reports. 355, 2014, que como consecuencia del envejecimiento algunos pacientes sufren enfermedades en las que se evidencian síndromes peroxisomales. Entre ellos, alguno puede ver afectada su capacidad para metabolizar el ácido fitánico y en consecuencia deberían controlar la ingesta del mismo. Estos pacientes desarrollan un síndrome de Refsum a una edad avanzada, y pueden confundirse con demencias de tipo Alzheimer. Por eso es recomendable, que todos los pacientes que estén desarrollando enfermedades debidas al neuroenvejecimiento, en lugar de tomar suplementos de aceite de pescado con alto nivel de fitánico, tomen DHA purificado.

Según un cálculo bastante conservador del estudio de Ollberding y cols. Phytanic acid and the risk of non-Hodgkin lymphoma. Carcinogenesis vol.34 no.1 pp.170–175, 2013, realizado en Nebraska (USA) en 66 condados diferentes con una ingesta frecuente de carne roja, carne procesada y productos lácteos, teniendo en cuenta los nutrientes más frecuentes y el contenido de ácido fitánico en cada uno, la ingesta diaria de ácido fitánico es de unos 30 mg por cada 1000 kcal de ingesta. La muestra de 796 individuos fue analizada mediante un cuestionario de frecuencia de alimentos denominado Health Habits and History Questionnaire, que consta de 117 preguntas. Su ingesta calórica estaba entre 800 y 6000 kcal los hombres, y entre 600 y 5000 kcal las mujeres. Esto supone que la ingesta diaria de ácido fitánico estará entre 18 y 180 mg al día. La leche entera de vaca contiene 9,7 mg de ácido fitánico por cada 100 gramos, la mantequilla 1,7 mg por gramo, la carne de vacuno tiene 33 mg por cada 100 gramos y el pescado 21 mg en cada 100 gramos.

Según las analíticas, el nuestro DHA está libre de ácido fitánico. Hay otras marcas que anuncian el mismo dato para productos similares. Sin embargo, técnicamente hablando, sólo se puede garantizar que el DHA está libre de ácido fitánico hasta el umbral de detección de los analizadores, los cuales son capaces de detectarlo si la muestra tiene más de 90 microgramos. Supongamos que estamos ante el peor de los escenarios, que cada cápsula de DHA contiene esos 90 microgramos. Estaríamos tomando una cantidad 200 veces menor que los 18 mg de ácido fitánico que consume una persona normal que coma muy poco (600 kcal al día) o 2000 veces menor que una persona con una dieta de 6000 kcal al día.

Es de esperar que con las modernas técnicas de purificación del DHA, como es el caso de la concentración supercrítica con CO2, que se emplea para purificar el nuestro DHA , la cantidad de fitánico de cada cápsula sea nula o casi nula. Pero aunque fuese próxima a esos 90 microgramos del umbral de detección de las analíticas, preocuparse por ella no es lógico, pues estaríamos ante una cantidad ínfima en comparación con la cantidad que estamos ingiriendo cada día en la dieta, ya que una simple ración de 100 gramos de pescado tiene más fitánico que 200 cápsulas y 100 gramos de carne tienen el fitánico de casi 400 cápsulas.

Javier Terán. Dr. en Bioquímica y Biología Molecular.

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