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A propósito de la anemia. LA ANEMIA, mucho más que al deficiencia de hierro

La Anemia nutricional puede ser definida como una reducción en la concentración de hemoglobina por debajo de lo que es normal, debido a un suministro inadecuado de nutrientes hematopoyéticos.

Aunque muchos nutrientes están involucrados en la producción de glóbulos rojos y hemoglobina, la deficiencia de hierro es de lejos la causa más frecuente de anemia nutricional en todo el mundo. En ciertos sectores de la población, especialmente las mujeres embarazadas, la deficiencia de folato es también una causa importante. En algunos individuos, la deficiencia de vitamina B12 puede producir anemia severa, sin embargo, esto es relativamente raro incluso en la gente vegetariana con una ingesta adecuada de vitamina B12. Las deficiencias de otras vitaminas y algunos oligoelementos también pueden producir anemia.

El individuo normal bien alimentado está en un estado de equilibrio nutricional en el que la cantidad de un nutriente absorbido con la dieta es igual a la que se pierde por procesos metabólicos. Este equilibrio puede verse afectado por una variedad de factores tales como la ingesta reducida del nutriente, la disminución de la absorción desde el intestino, el aumento de las pérdidas por el cuerpo, o requisitos más altos para el nutriente. El individuo bien alimentado tiene reservas de los nutrientes hematopoyéticos. Cuando las pérdidas o la utilización supera la cantidad absorbida estas reservas se agotan y, cuando se han agotado, se desarrolla la anemia nutricional. Por lo tanto, la anemia es una manifestación tardía de la deficiencia de nutrientes (1).

HIERRO

En el cuerpo, la mayor parte del hierro se encuentra en la hemoglobina, que contiene 3.4 mg de hierro por gramo. También hay hierro en la mioglobina y enzimas que contienen hierro. El resto del hierro está almacenado, y se puede movilizar cuando sea necesario para producir hemoglobina. El hierro se pierde del cuerpo a través del tracto gastrointestinal, la piel, y la orina, unos 14 microgramos diarios por cada kg de peso corporal. Además de las pérdidas básicas, las mujeres en edad reproductiva pierden hierro en el flujo menstrual. Las pérdidas del 90% de las mujeres llegan hasta 1,4 mg de hierro por día y el 10% restante tiene pérdidas de 1.4-3 mg o más por día.

El hierro también se pierde del cuerpo como resultado de cualquier condición patológica que implica la pérdida de sangre. Con mucho, la causa más común de esto es la anquilostomiasiso anemia tropical, debida a nemátodos de la especie Necator americanus que viven en el intestino delgado y chupan la sangre de la mucosa. Otros parásitos como Trichuris trichuria y Schistosoma spp. también pueden producir anemia por deficiencia de hierro.

Los requerimientos de hierro aumentan cuando el individuo está creciendo y durante el embarazo y la lactancia. Durante los períodos de crecimiento, se necesita más hierro para la hemoglobina, la mioglobina, y las enzimas que contienen hierro, y mayor es el riesgo de desarrollar deficiencia de hierro y anemia. Durante el embarazo no hay pérdidas menstruales, pero además de las pérdidas básicas de hierro (alrededor de 200 mg en todo el embarazo), se necesita hierro adicional para cubrir los requisitos del feto y la placenta (unos 300 mg) y para la expansión del número de glóbulos rojos materna (unos 500 mg). La necesidad total para el embarazo es de aproximadamente 1000 mg, pero, a excepción de las pérdidas básicas, esta se concentra en la segunda mitad del embarazo. Para cubrir estas necesidades se requeriría la absorción de más de 6 mg de hierro por día, lo cual sólo se puede lograr mediante la suplementación terapéutica. Las mujeres embarazadas que no reciben suplementos de hierro tienen un gran riesgo de desarrollar anemia por deficiencia de hierro. Durante la lactancia no suele haber pérdidas menstruales, pero alrededor de 0,2 mg de hierro se secretan a diario en la leche materna. Además, la pérdida de hierro debido a la hemorragia en el parto (unos 250 mg) hay que reponer las reservas de hierro que se perdieron durante el embarazo. Por otro lado, hay algo de hierro adicional disponible cuando la masa de glóbulos rojos, que aumentó durante el embarazo, vuelve a la normalidad (1).

Teniendo en cuenta los estudios sobre las necesidades nutricionales de hierro según la edad, el sexo, embarazo, lactancia, e incluso por países, se han emitido recomendaciones por diferentes organismos y asociaciones científicas.

A: cantidad de hierro que debe ser absorbida cada día para satisfacer las necesidades de la mayoría de los individuos normales, según lo recomendado por un Grupo Científico de la OMS en 1968; y B: ingesta dietética para la población española según la Federación Española de Sociedades de Nutrición, Alimentación y Dietética (FESNAD) en 2010:

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HEMO Y HEMOGLOBINA

El grupo hemo, o hemina, es un colorante tetrapirrólico que contiene hierro, que forma parte de las proteínas fijadoras de oxígeno, la más conocida la hemoglobina. Se sintetiza principalmente en la médula ósea (85%) y en el hígado (15%). La biosíntesis de la hemoglobina es un proceso muy compartimentado y sujeto a estrictos controles de desarrollo y metabólicos, muchos de los cuales parecen estar coordinados por la formación y la disponibilidad de hemo libre dentro de las células. Se requieren concentraciones óptimas de hemo para sostener la síntesis de globina, y la formación del grupo hemo en las células eritroides inmaduras es objeto de regulación por retroalimentación negativa por el propio hemo, aparentemente por inhibición de síntesis de ácido 3-aminolevulínico (2).

La ácido 3-aminolevulínico sintetasa (AALS), es la primera enzima en la cadena de biosíntesis de hemo. Esta enzima condensa una glicina con succinil-CoA para formar el ácido 6- aminolevulínico (ALA) utilizando el piridoxal-5′-fosfato (vitamina B6) como cofactor (3). Se ha visto que la síntesis de ALA limita la síntesis de hemo, de lo que se deduce que ALAS es la enzima limitante en la síntesis del hemo en las células precursoras eritroides. También se ha demostrado que la síntesis de globina, y la formación de hemoglobina, está limitada por la disponibilidad de hemo, y que los estudios sugieren que hemo estimula la síntesis de hemoglobina a nivel de síntesis de proteina ribosoma, y no influye a nivel transcripcional de la síntesis del ARN mensajero (4).

BISGLICINATO FERROSO

El sulfato ferroso es el compuesto más utilizado en los programas de suplementación de hierro debido a su eficiencia y bajo costo. Recientemente se ha propuesto el quelato de hierro bis-glicinato como una alternativa al sulfato ferroso debido a su mayor biodisponibilidad. El bisglicinato ferroso está constituido por dos moléculas de glicina unidas a un catión ferroso. El grupo carboxilo de la glicina se une al hierro por un enlace iónico, mientras que el grupo amino se une al metal por medio de un enlace covalente. Parece ser que esta conformación protege al hierro de los inhibidores de la dieta y de las interacciones con otros minerales a nivel intestinal. Al mismo tiempo, la forma ferrosa es estable cuando se expone al oxígeno ambiental y no potencia las reacciones de oxidación de las grasas (5). Debido a su composición química, a diferencia del sulfato

ferroso, no forma compuestos insolubles con sustancias como los fitatos, oxalatos, y los taninos presentes en gran cantidad en las dietas a base de cereales, que tienen un alto contenido de inhibidores de la absorción de hierro. Además, el bis-glicinato ferroso causa menos efectos colaterales que el sulfato ferroso, incluso con dosis de 60 mg /día o más altas de hierro elemental .

Molécula del bisglicinato ferroso. * En el caso de la glicina, R es un átomo de hidrógeno.

El bisglicinato ferroso aporta un 20% de su peso como hierro elemental. Se ha demostrado que 90 días de suplementación con 30 mg / día de hierro elemental, ya sea como sulfato ferroso o como bis-glicinato ferroso, tuvieron un efecto positivo en el aumento de la concentración de ferritina en niños en edad escolar con bajas reservas de hierro. Este efecto se observó una semana después de la administración de suplementos y todavía estaba presente 6 meses después de la suplementación. Además, el bis-glicinato ferroso fue más eficiente que el sulfato ferroso para mantener más alta la concentración de ferritina 6 meses después de la suplementación (6).

No se conoce el proceso por el cual el hierro del bisglicinato ferroso se absorbe en los seres humanos, pero los estudios sugieren que es diferente de la del hierro del sulfato ferroso en los mecanismos implicados en la entrada de hierro en el célula intestinal. Sin embargo, una vez que se encuentra intracelularmente, el hierro del bisglicinato se regula por el nivel de hierro del sujeto, igual que el procedente del sulfato ferroso o de otras fuentes. También se ha comprobado que el hierro del bisglicinato no comparte vía de absorción con el hierro de tipo hemo (7).

LACTOFERRINA

La lactoferrina (LF) es una molécula enigmática y fascinante que apareció con los mamíferos. Pertenece a la familia de la transferrína (TF), pero a diferencia de ella, no parecía tener un papel clave en la homeostasis del hierro. La investigación, desde su aislamiento en 1960, sigue intentando desentrañar por completo su función. Durante mucho tiempo se le ha considerado un agente quelante del hierro que protege contra infecciones bacterianas mediante su capacidad de privar a las bacterias del hierro necesario para su crecimiento. Recientemente se han descubierto nuevas funciones, como la inmunomodulación, la protección contra el cáncer o la regulación del crecimiento óseo, destacando su participación en muchos de los mecanismos de defensa del cuerpo.

LF y TF se unen reversiblemente a dos iones férricos, tienen una estructura primaria con un 59% de homología, y también una conformación espacial muy similar, con los sitios de unión a hierro idénticos. Sin embargo, difieren en la estabilidad de la fijación de la proteína y el hierro. La estabilidad de la unión al hierro férrico en función del pH es mayor para LF que para TF. Es necesario un pH por debajo de 2 para separar la unión LF-hierro, mientras que un pH por debajo de 6 es suficiente para disociar la TF-hierro. Esta característica, combinada con su afinidad por el hierro sustancialmente mayor a pH neutro, asigna un papel de agente quelante del hierro a LF, en lugar de portadora de hierro propia de la TF (8). Se ha comprobado que las características de la LF son compartidas por las LFs de diferentes orígenes, utilizándose la LF bovina en los estudios tanto in vitro como in vivo, como si de LF humana se tratase.

Son muchos los estudios realizados con LF en las últimas décadas, algunos de ellos investigando el efecto de la suplementación en pacientes con anemia, o valorando la prevención de la anemia con la suplementación con LF en pacientes en riesgo de desarrollarla.anemia

Se ha comprobado que las mujeres atletas que compiten en carreras de resistencia desarrollan con frecuencia anemia como resultado del exigente esfuerzo físico, además de las pérdidas basales debidas a la menstruación. Sin embargo la suplementación con LF saturada de hierro ayuda a prevenir la deficiencia de hierro en estas mujeres, manteniendo los niveles de ferritina, hierro y glóbulos rojos prácticamente inalterados (9). Resultado similares se han obtenido en otros estudios tratando con LF a mujeres embarazadas, al igual que a bebés utilizando fórmulas suplementadas con LF saturada de hierro. Debido a estos efectos de la suplementación con LF observados en distintos casos de anemia, se propone que la ingesta de LF podría ser útil para la prevención general de la anemia por deficiencia de hierro.

En modelos animales se vió que la suplementación con LF saturada de hierro permitía la absorción del hierro, de manera dependiente del nivel de las reservas de hierro. En los ratones anémicos o normales, se producía absorción de hierro, pero en los que tenían unas reservas excesivas de hierro se inhibía su absorción. Posteriormente, se demostró la existencia de receptores de LF en las células epiteliales intestinales, cuya biosíntesis se regula en respuesta a los niveles de hierro intercelulares. Esto es consistente con el concepto de absorción intestinal de hierro dependiente de las reservas de hierro del cuerpo (10).

También se ha comprobado la eficacia de LF en el tratamiento de la anemia en pacientes con cáncer avanzado sometidos a quimioterapia, comprobándose que el tratamiento con EPO y LF por vía oral, conseguía resultados no inferiores al tratamiento habitual con EPO y gluconato férrico por vía intravenosa. En este tipo de pacientes, no menos importantes son las características farmacológicas particulares de LF, ya que aparte de tener actividades inmunomoduladoras se ha demostrado que también tiene acciones antineoplásicas (11).

Aunque se ha demostrado que la LF es segura en cientos de estudios, hay que recomendar precaución en el tratamiento de personas que padezcan enfermedades autoinmunes debido a su potencial inmunomodulador. También hay que estar atentos a las personas que puedan desarrollar alergias a esta proteína.

ÁCIDO FÓLICO (Vitamina B9) y VITAMINA B12

Las vitaminas B9 y B12 son muy importantes en el funcionamiento de la médula ósea. Ambas participan en la síntesis de ácidos nucleicos, por lo que son de gran importancia en los tipos celulares sometidos a alta tasa de división y crecimiento, y la carencia de cualquiera de ellas ocasiona anemias megaloblásticas. Esto es debido a que los ácidos nucleicos no pueden sintetizarse correctamente en las células precursoras de los eritrocitos, por lo que no se produce el crecimiento y la división del núcleo y las células crecen por aumento del citoplasma, alcanzando un gran tamaño (megaloblastos). Estos grandes glóbulos rojos inmaduros no son funcionales, por lo que se produce la anemia.

La vitamina B12 no necesita ser metabolizada y actúa directamente en la médula ósea (12). Por el contrario, el ácido fólico precisa ser transformado enzimáticamente en 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) para poder actuar en la médula ósea, y aunque en las personas normales no hay diferencia de eficacia entre suplementar con ácido fólico o con 5-MTHF (13), hay personas con deficiencias enzimáticas incapaces de producir el 5-MTHF que precisan de suplementación con el.

 

VITAMINA A

La suplementación con Vitamina A parecía influir en la absorción de hierro, pero se ha demostrado que no es así, si no que mejora la eritropoiesis e incrementa la concentración de hemoglobina. Se ha observado que la Vitamina A actúa movilizando los depósitos de hierro hepáticos, pero que el hierro corporal total permanece sin cambio. Estos hallazgos sugieren que la suplementación con Vitamina A causa la redistribución del hierro desde los depósitos hasta la médula ósea para la eritropoiesis.

En situación de deficiencia de Vitamina A, el hierro queda retenido en el hígado y el bazo, y está menos disponible para la eritropoiesis. Y desde otra perspectiva, la deficiencia de Vitamina A impide la obtención de hierro por la médula ósea y su incorporación en los eritrocitos. Se ha comprobado que la deficiencia de Vitamina A se asocia con un bajo porcentaje de saturación de transferrína así como baja capacidad de unión de hierro. El consumo de Vitamina A incrementa la concentración sérica de hierro, la concentración de ferritina sérica y el porcentaje de saturación de transferrína.

La síntesis de la eritropoietina (EPO) está regulada por el estatus de Vitamina A, ya que el gen que codifica la EPO puede ser inducido mediante el tratamiento con ácido retinoico. Se ha comprobado que en situación de déficit de Vitamina A, el tratamiento con ácido retinoico incrementa transitoriamente la concentración de EPO circulante, la cual vuelve al nivel original después de 24 horas.

La Vitamina A también influye sobre otras hormonas implicadas en la eritropoiesis, como el factor de crecimiento tipo insulina 1. Y algunos metabolitos de la Vitamina A regulan la transcripción de muchos genes hepáticos, posiblemente algunos de ellos implicados en el almacenamiento y movilización del hierro hepático (14).

VITAMINA D

Se ha demostrado el efecto de la vitamina D sobre las células precursoras de la médula ósea y su eficacia en la formación de glóbulos rojos. Además, esta vitamina combate la inflamación que podría disminuir la respuesta a los estimulantes de la eritropoiesis en la médula ósea, como la eritropoietina (EPO). Se sabe que muchos tipos celulares expresan los receptores de vitamina D, entre ellos están las células precursoras eritroides y las paratiroideas, ambos conocidos como tejidos implicados en la hiporreactividad a los estimulantes de la eritropoiesis. Esto sugiere que la modulación de estos tejidos con la vitamina D puede aumentar la respuesta a la EPO. Algunos autores indican que la Vitamina D junto con EPO tienen un efecto sinérgico sobre la estimulación de la médula ósea y la formación de los glóbulos rojos (15).

VITAMINA C

Es clásica la suplementación con hierro y vitamina C para tratar la anemia. Esto se basa en que el ácido ascórbico mejora la absorción del hierro en una manera dependiente de la dosis, y se suponía que ejercía su efecto potenciador mediante la reducción del hierro férrico a hierro ferroso y por su capacidad quelante, dependiente del pH, para unirse al hierro en una forma soluble y disponible para su absorción (16). Se recomienda que la proporción de ácido ascórbico a hierro elemental en el suplemento sea como mínimo de 2:1.

Estudios recientes muestran que el ascorbato tiene efectos intracelulares en los transportadores de hierro y que el hierro aumenta la captación celular de ascorbato. Se ha demostrado que el nivel de ascorbato intracelular afecta a las proteínas relacionadas con la absorción del hierro en las células intestinales. También se observó que aproximadamente el 50% del aumento del almacenamiento de hierro intracelular de la proteína ferritina se debió a reponer los niveles de ascorbato intracelulares. Estos datos apoyan los resultados observados en humanos, que indican que la administración continua de ácido ascórbico a la dieta no mejora el nivel de hierro. En otro estudio in vitro con células intestinales humanas tratadas con ascorbato, se ha demostrado que la proteína reguladora de hierro IRP2 y el factor inducible por hipoxia HIF2α están involucrados en la regulación del transporte basolateral de hierro mediante la ferroportina (17). A la luz de los estudios, es seguro que el ascorbato juega un papel importante en la absorción del hierro, pero se requieren más estudios para conocer todos los beneficios de la vitamina C en la nutrición humana.

ESTRÉS OXIDATIVO Y ANEMIA

Cuando el organismo sufre alguna patología, se producen diferentes alteraciones en la homeostasis celular, con el incremento del estrés oxidativo. El aumento de los radicales libres disminuye la viabilidad y la supervivencia celular, conduciendo a daños tisulares y orgánicos de consecuencias impredecibles. Cuando esta situación afecta a la médula ósea, se produce un déficit en la hematopoiesis con disminución de toda la serie celular de la sangre que provoca inmunodepresión y anemia. La capacidad antioxidante endógena se basa en los sistemas enzimáticos superóxido dismutasa (SOD) y catalasa, que actúan sobre las especies reactivas del oxígeno (ROS) cuyos miembros principales son el ion superóxido (O2–) y el agua oxigenada (H2O2); y el glutatión junto a las enzimas glutatión peroxidasa y glutatión reductasa.

Se ha comprobado que la ausencia de la actividad SOD conduce al incremento del estrés oxidativo en los eritrocitos y se producen autoanticuerpos frente a estos que conducen a su destrucción y al desarrollo de una anemia hemolítica autoinmune. El tratamiento con un antioxidante como la N-acetilcisteina, disminuye el estrés oxidativo y permite revertir la anemia (18).

Para el buen funcionamiento de estas y otras enzimas implicadas en la anemia, son necesarios algunos oligoelementos como el Selenio, el Zinc, el Cobre, el Molibdeno o el Manganeso (19). El déficit de algunos de estos oligoelementos puede conducir a una situación de anemia. Se ha demostrado que el Selenio es imprescindible para regular la homeostasis de los glóbulos rojos, reduciendo el estrés oxidativo de las células precursoras de los eritrocitos (20). A los sistemas antioxidantes endógenos hay que sumar la acción de moléculas exógenas que colaboran estrechamente en el control del estrés oxidativo, entre ellas destacan las Vitaminas C y E.

REFERENCIAS

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