A PROPÓSITO DEL HÍGADO.

A PROPÓSITO DEL HÍGADO.

EL HÍGADO es la mayor glándula digestiva del cuerpo y juega un papel básico en el metabolismo. Es también responsable de realizar diversas funciones fundamentales para la supervivencia, incluyendo la desintoxicación, la descomposición de los glóbulos rojos y otras sustancias, la síntesis de proteínas y hormonas, y el almacenamiento de glucógeno, así como el mantenimiento de una reserva de sangre (1). La capacidad de expansión del hígado, le permite almacenar hasta un litro de sangre extra cuando se produce insuficiencia cardiaca derecha (2).

Aunque en los hepatocitos se realizan la mayor parte de las más de 1.500 reacciones bioquímicas que tienen lugar en el hígado, su estructura está orientada a la depuración, empezando por su vasculatura. La sangre llega por dos grandes vasos, la arteria hepática y la vena porta, formada por las venas esplénica y mesentérica, que lleva sangre del estómago, bazo, páncreas, duodeno, intestino y mesenterio. Se ramifican hasta formar los capilares o sinusoides hepáticos, cuyas paredes están formadas por células endoteliales, finas, alargadas y que forman grandes poros, que actúan como filtros que facilitan el paso de grandes moléculas hasta los hepatocitos. Entre el sinusoide y los hepatocitos está el espacio de Disse, en el que se encuentran las células de Kupffer que actúan como macrófagos fagocitando partículas extrañas y producen gran cantidad de citoquinas, y las células de Ito con gran capacidad para sintetizar colágeno y factores de crecimiento, y almacenar grasas y sobre todo vitamina A (3).

La gran capacidad metabólica del hepatocito reside en sus actividades enzimáticas, aportadas principalmente por: las mitocondrias, con enzimas implicadas en la cadena respiratoria, la fosforilación oxidativa, la oxidación de los ácidos grasos, el ciclo del ácido cítrico, el control del metabolismo hídrico y el equilibrio iónico; los ribosomas, con enzimas encargadas de la síntesis de proteínas, muchas de ellas las propias enzimas; el retículo endoplásmico (RE) liso, que contiene gran cantidad de enzimas monooxigenasas dependientes del citocromo P450 y monooxigenasas dependientes de flavina adenina dinucleótido (FAD), y asociados al RE están los peroxisomas con alto contenido en enzimas peroxidasas (3).

Las funciones del hígado (2) nos pueden dar una idea de la importancia que tiene este órgano y de la necesidad de su correcta nutrición para que funcione bien:
a) Formación y secreción de la bilis, compuesta por hasta un litro diario de ácidos biliares, pigmentos biliares (glucurónidos), colesterol, fosfolípidos (lecitina), agua y electrolitos. Es de gran importancia en la digestión y absorción de las grasas.
b) Funciones anabólicas o de síntesis:

• i)  Síntesis de proteínas: albúmina, proteínas transportadoras, factores de coagulación, hormonas, y factores de crecimiento, son liberadas al plasma por el hígado.
• ii)  Síntesis de ácidos grasos, lipoproteínas, colesterol y fosfolípidos.
• iii)  Síntesis de glucosa a partir de aminoácidos y lípidos.
• iv)  Síntesis de vitaminas.
• v)  Síntesis de urea eliminando el amoniaco presente en la sangre.

1. c) Funciones inmunológicas, realizadas principalmente por las células de Kupffer.
d) Almacenamiento: de glucosa en forma de glucógeno, de vitaminas liposolubles (A, D, E) y otras hidrosolubles (K, B12), de metales (hierro y cobre).
e) Detoxificación de sustancias tóxicas: algunas moléculas que no son hidrosolubles sufren ciertas reacciones enzimáticas para poder excretarlas. Entre las moléculas endógenas tenemos la bilirrubina, y las hormonas esteroideas (estrógenos, cortisol y aldosterona) y tiroideas (tiroxina), y entre las exógenas tenemos fármacos, tóxicos ambientales, aditivos alimentarios, etc., que son denominados xenobióticos. La biotransformación se realiza por enzimas que metabolizan estos compuestos endógenos y exógenos, dando productos más hidrosolubles. Estas enzimas se pueden clasificar en dos grandes grupos, según participen en reacciones de la fase I o de la fase II. Las reacciones más representativas de la fase I son de oxidación, reducción e hidrólisis catalizadas por enzimas del Citocromo P450, mientras que las de la fase II son de conjugación con diferentes moléculas (ácido glucurónico, aminoácidos, glutatión, sulfato, metilo y acetilo). Estas enzimas se localizan en el RE, donde los xenobióticos se metabolizan secuencialmente, ya que muchos metabolitos de la fase I se someten a reacciones de conjugación (4).

Es destacable la capacidad de regeneración del hígado, pero no a partir de células madre, si no a partir de los diferentes tipos de células adultas, hepatocitos, endoteliales, de Ito, de Kupffer, etc. que permanecen sanas. Sin embargo, cuando estas células están dañadas por alguna sustancia tóxica, carencia nutricional, virus, etc., su capacidad de proliferación se reduce, pudiendo llegar a sufrir cirrosis, con proliferación excesiva de tejido conectivo que retrae el hígado y dificulta el paso de la sangre a través del mismo (2). La prevención de las enfermedades hepáticas o su tratamiento mediante el aporte de nutrientes adecuados y de plantas medicinales es un pilar esencial de la medicina complementaria y alternativa (1). Es importante disponer de un producto compuesto por nutrientes que han sido reconocidos científicamente como imprescindibles para mejorar la función hepática, extractos de plantas, vitaminas, minerales, aminoácidos, etc. todos ellos naturales y aptos para veganos.

ANTIOXIDANTE:

El estrés oxidativo está relacionado con la patogénesis de las enfermedades hepáticas. El hígado es el responsable de la detoxificación de los xenobióticos y durante la fase I se producen moléculas muy reactivas, aunque es el metabolismo energético el gran productor de radicales libres, principalmente las especies reactivas del oxígeno (ROS). El gran contenido en flavonoides y otros fitoquímicos antioxidantes de los extractos secos de las tres plantas (5, 6, 7), proporcionan efectos beneficiosos sobre el estrés oxidativo del hígado. También hay que destacar a las diferentes vitaminas y al ácido alfa-lipóico (AAL) como potentes antioxidantes. La acción beneficiosa del AAL puede residir en su capacidad para reducir la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa, restaurar el contenido de glutation y mejorar la expresión mitocondrial de las enzimas antioxidantes clave, incluyendo la glutatión reductasa. El AAL es capaz de bloquear potente y directamente los radicales libres, y de actuar como regenerador (reductor) de otras moléculas antioxidantes como las vitaminas C y E, el glutation o la coenzima Q10 que han sido oxidadas (8).

En cuanto a los antioxidantes endógenos, la glicina y cisteína son dos de los tres aminoácidos que intervienen en la síntesis de glutatión, el antioxidante endógeno por excelencia. El otro es el ácido glutámico, uno de los aminoácidos no esenciales más abundantes en el organismo humano, por lo que no ha sido incluido. Asegurar los niveles de glutatión es una garantía en el control del estrés oxidativo (9).

Un micronutriente de gran importancia en el control del estrés oxidativo es el Selenio, el cual se integra en enzimas y otras proteínas ligado al aminoácido cisteina (selenocisteína). Hay varias selenoproteínas que intervienen en el control del equilibrio redox (reducción-oxidación), una de las más importantes es la glutatión peroxidasa-4 (GPx-4) cuya actividad es reducir el glutatión que resulta oxidado al reducir los hidroperóxidos de fosfolípidos de membrana. Otro enzima de esta familia, la glutatión peroxidasa-1 (GPx-1), se relaciona con la detoxificación de lipoperóxidos y peróxidos de hidrógeno. Sus niveles dependen de la disponibilidad de selenio, y se localiza en el citoplasma y las mitocondrias de toda clase de células (10).

Uno de los radicales libres más peligrosos es el ión superóxido, que se genera en grandes cantidades en la mitocondria por su elevada actividad metabólica. La primera línea de defensa contra el superóxido es la presencia de una metaloenzima llamada superóxido dismutasa (SOD), que cataliza la dismutación del anión superóxido en H2O2. Los metales que actúan como cofactores de esta enzima son el Zinc y el Manganeso (11). El H2O2 es una molécula muy reactiva, que se transforma en H2O y O2 mediante la enzima catalasa, que también usa Manganeso como cofactor.

DETOXIFICADOR:

Dentro de las reacciónes de conjugación que tienen lugar durante la fase II, son muy importantes las que se producen por conjugación con glutatión, y con aminoácidos como la taurina y la glicina. De especial importancia es la intervención del pull hepático de taurina sobre la eliminación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) a través de los ácidos biliares, evitando la disminución del pull hepático de cisteína (12).

Para activar la expresión de las enzimas glucuronosiltransferasas (13) son importantes los fitoquímicos, muy beneficiosos como flavonas, curcumina, etc. las cuales van a catalizar la glucuronización de muchas moléculas nocivas, como la bilirrubina, durante la fase II. Para adyuvar a esta actividad, es importante la goma arábiga (GA) que es el producto natural de mayor contenido en ácido glucurónico (14). Aunque no es esta la única actividad que ejerce la GA sobre el metabolismo hepático, ya que recientemente se ha demostrado su capacidad para promover la eliminación intestinal de los ácidos biliares y reducir el nivel en plasma de colesterol total, triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad (LDL) (15).

La silimarina (aportada por el Cardo mariano) ha sido utilizada como tratamiento protector en enfermedades hepáticas agudas y crónicas. Además, ayuda a las células hepáticas mediante una acción multifactorial, que incluye su unión a las membranas celulares para impedir la penetración de las toxinas hepatotóxicas en ellas, incrementar la actividad SOD, incrementar los niveles tisulares de glutatión, inhibir la peroxidación lipídica, incrementar la síntesis protéica y estimular la regeneración celular. La actividad hepatoprotectora de silimarina puede ser explicada por sus propiedades antioxidantes derivadas de la naturaleza fenólica de sus flavolignanos, que se ha demostrado que inhiben la producción de leucotrienos, lo que puede explicar su actividad anti- inflamatoria y antifibrótica (16).

La hipometilación tiene un amplio espectro de efectos que incluye alteraciones metabólicas, genéticas y epigenéticas. Los donantes dietéticos de grupos metilo son prometedores para la prevención del riesgo de enfermedades. La S-adenosil-metionina es el mayor donador celular de metilos, y está implicada en numerosas reacciones (metilación del ADN, síntesis de fosfatidilcolina, neurotransmisores, creatina, carnitina, glutation, taurina, etc,). La metionina, betaina, colina y el 5- metiltetrahidrofolato (su fuente dietética es el ácido fólico o vitamína B9) también son fuentes dietéticas de donadores de grupos metilo (17).

La homocisteína es un tóxico implicado en la patofisiología de varios desordenes, que se produce en el ciclo de metilación que, entre otros procesos, se produce durante la detoxificación por donación del grupo metilo de la S-adenosil-metionina. La betaina es sustrato de la enzima betaina-homocisteina metiltransferasa hepática y renal, que cataliza la remetilación de la homocisteína, y es de especial importancia en caso de hiperhomocisteinemia, durante la cual, la concentración de betaina disminuye en todos los tejidos, incluido el hígado. Pero cuando se incrementa la ingesta de betaina, disminuye la hiperhomocisteinemia. La betaina, que puede ser aportada directamente por la dieta, o a partir de su precursor, la colina, también juega funciones esenciales en el riñón. También actúa como una chaperona química que proporciona protección contra la desnaturalización de las proteínas de los pacientes con homocistinuria y también es un osmolito que mantiene el volumen celular en situaciones de estrés osmótico (18).

ACTIVACIÓN DEL METABOLISMO ENERGÉTICO

El inositol es un componente del complejo vitamínico B que actúa como un segundo mensajero en la vía de la insulina, por lo que se ha usado para mejorar la sensibilidad a la insulina ya que puede lograr un efecto similar a ella sobre las enzimas metabólicas. El ácido alfa lipoico es un ácido graso que juega un papel principal en el metabolismo energético celular y ejerce actividades antioxidantes sobre los radicales libres, promoviendo el consumo de glucosa celular,

tomando parte en el catabolismo de la grasa en el ciclo de Krebs. El inositol combinado con el ácido alfa lipoico puede ser utilizado como un suplemento dietético en pacientes resistentes a la insulina con el fin de aumentar su sensibilidad a la misma. Además, la alteración en el perfil lipídico tiende a interferir con el patrón de crecimiento celular y aumentar el daño celular incrementando los radicales libres. El consumo diario de inositol combinado con ácido alfa lipoico tiene una incidencia significativa sobre el síndrome metabólico, el cual se considera un factor de riesgo modificable en la prevención primaria del cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Juntos conducen a una reducción importante de las cifras de triglicéridos y al aumento de las de HDL (19).

La carnitina es un nutriente condicionalmente esencial y tiene una serie numerosa de funciones indispensables en el metabolismo. Es necesaria para el metabolismo de las grasas debido a su papel para transferir los ácidos grasos de cadena larga desde el citosol hasta la matriz mitocondrial para su beta-oxidación. También facilita los productos de la beta-oxidación peroxisomal a la mitocondria.

Excepto en el hígado y riñon, que poseen capacidad endógena para su síntesis enzimática, los tejidos dependen de la absorción intestinal de carnitina de las fuentes dietéticas, principalmente carne, pescado y productos lácteos. La suplementación con L-carnitina tiene gran interés debido a su capacidad para mejorar algunas características como la tasa de crecimiento o el incremento de la ratio proteina:grasa. En recientes estudios se ha comprobado que la L-carnitina tiene otros efectos útiles para el tratamiento de los desordenes degenerativos y metabólicos, protegiendo contra la neurodegeneración, el deterioro mitocondrial relacionado con la edad y el estrés oxidativo. Además, mejora la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina, tanto en sujetos sanos como en pacientes diabéticos. Y ha demostrado su utilidad para el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica, así como para reducir la inflamación hepática, los niveles plasmáticos de citoquinas y las proteínas de fase aguda en los pacientes con hepatitis C crónica (20).

ACTIVACIÓN DE LA SÍNTESIS PROTÉICA

Observaciones recientes indican que las proteínas de la dieta pueden modular la lipogénesis y la deposición de grasa en el hígado, y que disminuyendo carbohidratos y aumentando proteínas se reduce la lipogénesis y la esteatosis hepática. En personas sanas no obesas, la suplementación con proteínas reduce la acumulación intrahepatocelular de lípidos inducida por dietas altas en grasas, independientemente de la ingesta de grasas y carbohidratos. En individuos con sobrepeso, la suplementación con proteínas del suero reduce significativamente la acumulación de lípidos intrahepatocelular. Hay evidencias sustanciales de que una ingesta elevada de proteínas puede prevenir la enfermedad de hígado graso no alcohólica, incluso cuando la ingesta excede los requerimientos energéticos. Se ha comprobado que este efecto es debido a la ingesta de algunos aminoácidos esenciales específicos (21).

De los cinco aminoácidos esenciales (Valina, Leucina, Isoleucina, Lisina y Treonina), sólo los llamados aminoácidos ramificados (Valina, Leucina e Isoleucina) se consideran aminoácidos activadores de las rutas implicadas en el metabolismo hepático. Estos no son sólo constituyentes de proteínas, si no también una fuente de glutamato que detoxifíca el amoniaco producido por la síntesis de glutamina en el músculo esquelético. Los estudios clínicos han demostrado que la administración intravenosa de aminoácidos ramificados mejora la encefalopatía hepática con hiperamonémia, y las guías de la Sociedad Americana para la Nutrición Enteral y Parenteral y de la Sociedad Europea para la Nutrición Clínica y el Metabolismo, recomiendan la suplementación con los aminoácidos ramificados para los pacientes con cirrosis con encefalopatía hepática crónica. Muchos otros estudios sugieren la posibilidad de un uso más amplio de la suplementación con aminoácidos ramificados en la enfermedad hepática. Se piensa que los cambios en el metabolismo de los aminoácidos en la enfermedad hepática, juega un papel en la patogénesis de muchas de sus complicaciones, como la encefalopatía, la hipoalbuminemia con edema y la resistencia a la insulina. Se ha sugerido que la suplementación con aminoácidos ramificados, no sólo altera las bases metabólicas y la frecuencia de complicaciones de la cirrosis, si no que también inhibe la hepatocarcinogénesis y mejora la función inmune y el estrés oxidativo, la regeneración hepática, la caquexia o la encefalopatía hepática (22).

En los estudios más recientes se ha puesto de manifiesto que Leucina es el más eficaz de los aminoácidos ramificados. Cuando se incrementa la ingesta de Leucina se reduce la resistencia a la insulina inducida por las dietas altas en grasas, la activación inflamatoria en el tejido adiposo, la intolerancia a la glucosa y la esteatosis hepática, sin modificar la ganancia de peso. Estos efectos de la Leucina se producen por regulación de diferentes vías metabólicas, como la mTOR, reduciendo la expresión de los genes implicados en la lipogénesis y en el metabolismo de la glucosa y reduciendo el riesgo de desarrollo de enfermedades como la diabetes o el síndrome metabólico (23).

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