COLÁGENO

LA OSTEOARTRITIS:

La osteoartritis (OA) es la enfermedad articular más común en los paises desarrollados, y frecuente causa de incapacidad crónica, normalmente por OA de rodilla y/o cadera. Su coste económico es muy elevado, por el tratamiento y por la pérdida de productividad laboral. Su prevalencia sigue aumentando a causa de ciertos factores, como la obesidad y el envejecimiento de la población (1). Los factores de riesgo asociados con la OA se dividen en: personales y articulares. Los personales incluyen edad, sexo, obesidad, genética, raza y dieta. Los articulares son las lesiones, el nivel de actividad física, la ocupación laboral y la fuerza muscular. La edad, el sexo, la ocupación laboral, el peso, o la actividad física, son claves para el desarrollo de la OA, mientras que el peso y la dieta influyen en su progresión.

Algunos factores no son modificables, como la edad y el sexo. La mujer tiene más riesgo de sufrir OA de rodilla y cadera, y más tras la menopausia. El cambio hormonal, y la pérdida de volumen y de resistencia a las tensiones biomecánicas del cartílago, son posibles causas. Entre los modificables, el sobrepeso es clave en el desarrollo de OA de rodilla, pero menos para la de cadera. La obesidad esta creciendo mucho en los paises desarrollados, y la probabilidad del obeso de padecer OA de rodilla es siete veces mayor (2), por el efecto mecánico local del aumento de carga, y por el efecto sistémico proinflamatorio de las adipocitoquinas de la grasa.

La ocupación laboral y la actividad física también son modificables. Por ejemplo, la carga articular repetida por trabajar arrodillado y en cuclillas, está asociada con mayor riesgo de OA de rodilla; y levantar cargas o permanecer en pie prolongadamente, se ha asociado con la OA de cadera. Por el contrario, una actividad física adecuada y mantener un estilo de vida activo, incluido el caminar, es beneficioso para la OA. Sin embargo, la mayoría de las personas con OA de rodilla no cumplen con las pautas de actividad física recomendadas.

EL CARTILAGO ARTICULAR:

El cartílago articular hialino es un tejido constituido por una pequeña cantidad de células aisladas (condrocitos) y gran cantidad de material extracelular. Es avascular, no inervado, no calcificado, altamente especializado, y se caracteriza por unas propiedades biomecánicas únicas. Su nutrición se realiza por difusión de los nutrientes desde el líquido sinovial y las zonas adyacentes del hueso hasta los condrocitos, gracias a los movimientos de compresión y recuperación a que se ve sometido el cartílago durante el ejercicio. Por eso, un cartílago articular dañado, necesita de un ejercicio moderado para favorecer su recuperación (3, 4).

Las propiedades viscoelásticas del cartílago (firmeza y flexibilidad), se derivan de la estructura de su matriz extracelular (MEC), compuesta principalmente por colágeno y el proteoglicano (PG) altamente sulfatado denominado agrecano, el cual es retenido en el cartílago por su unión a otro glicosaminoglicáno (GAG) no sulfatado, el ácido hialurónico o hialuronano (HA). También hay otras proteínas en menor cantidad, pero de gran importancia en la regulación de la homeostasis del cartílago. La síntesis de la MEC del cartílago requiere la expresión de genes específicos en el condrocito, que está muy regulada por sus propios componentes. En condiciones normales, hay un equilibrio entre la degradación y la síntesis de la MEC, que se rompe en situaciones patológicas.

El colágeno es una proteína de gran importancia para el mantenimiento de la homeostasis del cartílago articular, y cuando se reduce su cantidad, se produce un aumento en la degradación del cartílago. En situaciones patológicas, se produce un aumento en la degradación del colágeno, que unido a su reducida síntesis por carencias nutricionales, va a condicionar un incremento en la velocidad de destrucción del cartílago y en la alteración del hueso subcondral. Como ya es conocido, una intervención nutricional con ciertos aminoácidos (glicina, lisína y arginina) a dosis máximas fisiológicas, permite el incremento de la síntesis de colágeno en el condrocito, y frenar la progresiva pérdida de cartílago articular.

Los PGs son macromoléculas complejas formadas por un núcleo proteico al que se unen largas cadenas de polisacáridos denominados GAGs, como el condroitín sulfato (el más abundante), el queratán sulfato y el dermatán sulfato, que están formados por una cadena larga y no ramificada, de unidades repetidas de polisacáridos. El 80-90% de los PG son grandes y se denominan agrecanos debido a sus propiedades de agregación. En el extremo N-terminal de la proteína central, se produce la unión específica al HA, formando un complejo agrecano-HA.

El HA es un GAG de alto peso molecular, que alterna de forma repetida unidades de N-acetilglucosamina (GlcNAc) y ácido glucurónico (GlcUA). Se sintetiza en la membrana plasmática del condrocito, por la enzima hialuronano sintasa (HAS), que lo deposita en la MEC a través de un poro en la membrana celular. Debido al papel crítico del HA en la retención del agrecano, se estudia la regulación de la actividad de la HAS por factores de crecimiento, citoquinas y hormonas. Se ha comprobado que algunos azúcares aumentan la expresión de la HAS, y aumentan la síntesis de HA. El nivel de los precursores UDP-GlcNAc y UDP-GlcUA influye en la cantidad de HA sintetizado, y además influye en la regulación de la transcripción del gen HAS. Pero tanto la manosa como la glucosamina incrementan la expresión del gen HAS de forma muy superior a los precursores.

La OA se caracteriza por la destrucción irreversible del cartílago articular y la erosión ósea, inducida por citoquinas proinflamatorias, por ejemplo, interleuquina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Estos mediadores aumentan la síntesis de colagenasa o metaloproteinasa de matriz (MMP) y la degradación del colágeno tipo II, y disminuyen la síntesis de inhibidores de colagenasa, colágeno y proteoglicanos (5).

En la OA, los componentes de la MEC son degradados enzimáticamente. Las agrecanasas, son las enzimas que rompen específicamente un enlace en el núcleo del agrecano, y se cree que son las enzimas más críticas y tempranas en la degradación de la MEC del cartílago, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. Las colagenasas, también llamadas metaloproteinasas, son las enzimas responsables de degradar el colágeno, y también juegan un papel importante en la destruction del cartílago en la OA. Las hialuronidasas son las enzimas que rompen el hialuronano en pequeños fragmentos.

Cuando las articulaciones pierden completamente el cartílago, el hueso crece para tratar de reparar el daño. Sin embargo, el hueso crece anormalmente y en lugar de mejorar las cosas las empeora, haciendo la articulación dolorosa y limitando su capacidad de movimiento (6).

COMPLEMENTO NUTRICIONAL PARA LA OSTEOARTRITIS

Aún no se ha logrado una cura para la OA, y su tratamiento es principalmente paliativo, dedicado al alivio de los síntomas y a retrasar el deterioro del cartílago. La recomendación de intervenciones no farmacológicas, como la pérdida de peso, el ejercicio, etc., y los tratamientos farmacológicos como paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos, etc., son lo más frecuente, pero se necesitan tratamientos alternativos seguros y eficaces,

Ante la ausencia de cura de una patología crónica como la OA, se refuerza la importancia de la prevención, la cual podría ser abordada desde la nutrición, la cual proporciona más beneficios de salud a largo que a corto plazo, ya que sus efectos producen leves beneficios que se suman día tras día. Además, los mecanismos que degradan el cartílago son múltiples y algunos compuestos nutricionales, como los extractos de plantas, contienen muchos compuestos activos que actúan en diferentes vías. Otro atractivo de la nutrición para tratar la OA es su seguridad, ya que las intervenciones farmacológicas a largo plazo se asocian con efectos adversos (7).

La combinación de sulfato de glucosamina (SG) y condroitín sulfato (CS) es un suplemento habitual en el tratamiento sintomático de la OA. La glucosamina es un componente básico para la biosíntesis de GAGs, HA y PGs, que intervienen en la formación del cartílago de las superficies articulares, y los tendones, ligamentos, y el líquido sinovial. La función principal del GS para detener o revertir la degeneración de las articulaciones afectadas por OA, se basa en su capacidad para estimular la biosíntesis de los GAGs y del HA que forman los PGs de la matriz del cartílago. Por su parte, el CS es una clase crítica de GAG necesario para la formación de los PGs del cartílago articular, y ya se absorba intacto o fragmentado en sus componentes, también proporciona sustratos para la formación de la matriz del cartílago, como ácido glucurónico y N-acetilgalatosamina. Son muchos los estudios que han demostrado los efectos favorables del GS y el CS, tanto en la reducción del dolor como en la mejora de la movilidad cuando se administran a pacientes con degeneración articular por OA (8).

Entre los tratamientos conservadores de la rodilla afectada por OA, se incluye desde hace mucho tiempo la inyección intraarticular de hialuronano (HA) para restaurar sus niveles reducidos. Se ha comprobado que este HA previene la desnaturalización del cartílago protegiendo su capa externa, reduce la inflamación sinovial y promueve su metabolismo normalizando el líquido sinovial, aumenta la densidad de condrocitos, y disminuye el dolor agudo reduciendo los niveles de sustancias inflamatorias como la prostaglandina E2. Por lo tanto, se sabe que HA tiene una fuerte relación con la salud de la articulación de la rodilla (9).

Más recientemente se ha incorporado el HA a los suplementos orales, con buena eficacia sobre síntomas como el dolor. Al igual que ocurre con el CS, el HA de alto peso molecular tiene dificultad para ser absorbido por el epitelio intestinal, y aunque se ha demostrado que la microbiota intestinal (Lactobacillus y Bifidobacterium) metaboliza las fibras de HA rompiendolo en pequeños fragmentos que pueden ser absorbidos, se prefiere poner en los suplementos un HA de bajo peso molecular. Se ha visto en estudios experimentales, que el HA oral se une a un receptor intestinal (Toll-like receptor-4, TLR-4), lo que aumenta la producción de interleuquina-10 (IL-10), una citocina antiinflamatoria, incrementa la expresión del supresor de la señal de la expresión de citoquinas 3 (SOCS3) y disminuye la de la pleiotrofina. Estos efectos conducen a reducir la inflamación y el dolor de la OA (9).

Los extractos de plantas medicinales se utilizan por vía oral desde antiguo en el tratamiento de la OA, y aunque sus mecanismos de acción no se han dilucidado por completo, sus interacciones con mediadores inflamatorios, radicales libres y enzimas que degradan cartílago, proporcionan un fundamento para su uso en la OA. Son muchos los estudios científicos que avalan la eficacia de los extractos herbales en patologías inflamatorias degenerativas como la OA, pero también destacan por su seguridad, ya que no producen efectos secundarios de importancia (6).

            Harpagophytum procumbens (harpagofito) es una planta medicinal aprobada por la Comisión Alemana E para el tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético. Estudios in vitro mostraron actividad condroprotectora, mediante disminución de la síntesis de mediadores inflamatorios como TNF-α e IL-1β, y la inhibición de las metaloproteinasas y elastasa de la matriz. Estudios clínicos en humanos mostraron que 50-60 mg de harpagosidos diarios, mejoraban significativamente el cuadro clínico de sujetos con osteoartritis de rodilla y cadera en términos de dolor, limitación de movimiento y crepitación articular (5).

            Uncaria tomentosa (uña de gato) ha sido ampliamente utilizada para el tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias por sus potentes efectos anti-inflamatorios. Contiene varias clases de metabolitos, como alcaloides, polifenoles, glucósidos, triterpenos y saponinas, aunque su principal alcaloide es la mitrafilina, que es capaz de inhibir la liberación de las interleucinas 1α, 1β, 4, 17 y del TNF-α, moléculas clave en la respuesta inflamatoria, pero su actividad antiinflamatoria es debida a varios metabolitos actuando sinérgicamente. Recientemente se ha demostrado que U. tomentosa modula la señalización purinérgica mediante la inhibición de la enzima ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa (E-NTPDasa), lo que reduce las concentraciones de nucleótidos y modula la respuesta inflamatoria, inmunitaria y el dolor (10).

            Rheum palmatum (ruibarbo) es una planta medicinal tradicional en la medicina China, cuyos componentes medicinales son varias antraquinonas, entre ellas una de las más importantes es la reína, la cual presenta una potente acción anti-inflamatoria, gracias a la cual se ha empleado con éxito en la OA. Además, la reína es el metabolito activo de la diacereína, un fármaco empleado en el tratamiento de la OA, y cuenta con muchos estudios sobre su mecanismo de acción. Se ha observado que es condroprotectora y que incrementa la síntesis de hialuronano por las células sinoviales. Previene la destrucción del cartílago mediante la reducción de las citoquinas pro-inflamatorias como la IL-1β, y se ha observado que también reduce la producción de radical superóxido por los neutrófilos. Además, la reína inhibe la expresión de las metaloproteasas que degradan el colágeno, protegiendo al cartílago del deterioro (11).

            Boswellia serrata se ha utilizado para la artritis desde la antigüedad en la India, y hay estudios de alta calidad en personas con osteoartritis, en los que B. serrata mejoró ligeramente el dolor y la función (6). Sus resinas contienen varios ácidos boswellicos,  como el ácido acetil-ceto-beta-boswéllico, que es un potente inhibidor de la vía de la 5-lipoxigenasa, un enzima clave en la biosíntesis de leukotrienos a partir del ácido araquidónico en la cascada inflamatoria celular, y tiene propiedades anti-inflamatorias. Estudios clínicos han demostrado alivio del dolor y mejoras en la rigidez y la función articular, que pueden ser debidas a una reducción de la expresión de las metaloproteasas que degradan el cartílago. Además, con un nivel de efectos adversos igual que placebo (12).

            Curcuma longa. El ingrediente activo es el diferuloilmetano, un pigmento fenólico amarillo conocido como curcumina, que tiene una acción beneficiosa en varias patologías (diabetes, cáncer, inflamación, estrés oxidativo) por su capacidad para influir en varias vías de señalización. En estudios de artritis experimentales y clínicos, se ha demostrado que mejora la inflamación articular y periarticular disminuyendo la activación del factor nuclear kappa-B (NF-κB), lo que reduce la producción de citocinas proinflamatorias, la COX-2, o el ligando activador del receptor del NF-κB (RANKL), lo que reduce el daño articular de forma comparable a la prednisona y betametasona. La cúrcuma se ha utilizado en la artritis en combinación con extractos de otras plantas como la boswellia o el gengibre, obteniendo resultados muy satisfactorios (5).

            Piper nigrum. La piperina ha demostrado ser un potenciador que aumenta la biodisponibilidad de moléculas hidrófobas como la curcumina, ya que reduce la rapidez con que se metaboliza y mejora su absorción intestinal, aumentando el tiempo de residencia, y alterando la dinámica de lípidos de membrana y la conformación de las enzimas intestinales.  La piperina inhibe la glucuronidación de la curcumina en el intestino y el hígado. Los estudios demostraron que la administración concomitante de la curcumina con piperina produjo un aumento en la biodisponibilidad de la curcumina del 150% en ratas y del 2000% en el hombre (13).

            Metilsulfonilmetano (MSM)  es un nutracéutico que se utiliza para el tratamiento de la OA, aunque normalmente se usa combinado con otros agentes anti-artríticos como la glucosamina, la condroitina o la Boswellia. El MSM inhibe la actividad transcripcional del NF-κB en linfocitos B activados, y evita la degradación del inhibidor del NF-κB. El NF-κB es responsable de la expresión de genes que codifican citoquinas pro-inflamatorias. El MSM inhibe la transcripción de mRNA para IL-1, IL-6, y TNF-α, y reduce la producción de estas citoquinas. También disminuye la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2), reduciendo la producción de agentes vasodilatadores como el óxido nítrico (NO) y prostanoides. El NO modula el tono vascular y regula la activación de los mastocitos, por lo que MSM puede inhibir la acción de los mastocitos en la inflamación, y con la reducción de las citoquinas y agentes vasodilatadores, inhibir el flujo y el reclutamiento de células inmunes a los sitios con inflamación local (14).

Las vitaminas tienen efectos beneficiosos en la OA gracias a sus propiedades antioxidantes. Por lo general, la mayoría de las especies reactivas de oxígeno (ROS) se neutralizan por enzimas como la superóxido dismutasa, la catalasa y la peroxidasa o por pequeñas moléculas antioxidantes como el glutatión. Sin embargo, en la OA se producen grandes cantidades de ROS, que contribuyen a la degradación del cartílago, inhibiendo su síntesis, o activando las enzimas que lo degradan, y la capacidad antioxidante de las células puede ser insuficiente (7). El estudio de Framingham encontró una reducción en el riesgo de progresión de la OA y la pérdida de cartílago en las personas con la ingesta de vitamina C más alta. El ácido ascórbico es también un cofactor necesario para las prolil y lisil hidroxilasas, enzimas cruciales en la síntesis de colágeno, además incrementa los niveles de mRNA del  colágeno, del agrecano y la α-prolyl 4-hidroxilasa, lo cual aumenta la síntesis de proteoglicanos y de proteínas en los condrocitos articulares.

            La vitamina D es necesaria para el metabolismo óseo, y la fisiopatología de la OA afecta al hueso periarticular. El estudio de Framingham encontró en los pacientes con niveles séricos más bajos de vitamina D, un riesgo de progresión de OA tres veces mayor, así como pérdida de espacio articular y crecimiento de osteofitos. Mujeres con fracturas osteoporóticas tienen mayor riesgo de OA de cadera cuando sus niveles séricos de vitamina D3 son más bajos. Además, la expresión de los receptores de vitamina D está aumentada en condrocitos humanos con OA. Por lo tanto, los niveles subóptimos de vitamina D pueden afectar el metabolismo óseo y predisponer a OA (7).

El estrés oxidativo parece ser uno de los principales factores causales de la OA. Las especies reactivas de oxígeno, como el radical superóxido, el radical hidroxilo y el peróxido de hidrógeno, son capaces de dañar numerosos componentes de la articulación, incluyendo colágeno, proteoglicanos e hialuronano. Afortunadamente, existen varias defensas antioxidantes para proteger los tejidos contra el estrés oxidativo, formadas por enzimas antioxidantes, como superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa, glutatión reductasa y glutatión-S-transferasa, las cuales precisan de algunos oligoelementos como cofactores, como el selenio, el manganeso, el cobre o el zinc (15). Se ha comprobado que los cartílagos y líquidos sinoviales de las articulaciones afectadas por OA tienen niveles menores de estas defensas antioxidantes que los de articulaciones sanas (16).

            Boro. Estudios epidemiológicos, informes de casos clínicos y estudios controlados en animales y humanos, han mostrado que el boro es un tratamiento seguro y eficaz para la OA. En áreas con baja ingesta de boro, aumenta la incidencia de OA, y se ha visto un nivel de boro menor en las cabezas del fémur, los huesos y el líquido sinovial de los pacientes con OA comparado con los individuos sin OA. Estudios experimentales en ratas artríticas sugieren que el boro reduce las enzimas de la respuesta inflamatoria y tiene un efecto inmunomodulador beneficioso. Un ensayo doble ciego de boro frente a placebo indicó que la administración de boro podría mejorar los síntomas en personas con OA y artritis reumatoide. En un estudio reciente, tras la administración boro a pacientes con OA, el dolor disminuyó fuertemente, la rigidez articular desapareció y se mejoró la movilidad y la flexibilidad. Además, se encontraron pruebas de que el boro podría tener un doble papel como agente antiinflamatorio y antioxidante, y con efecto beneficioso sobre el metabolismo lipídico (17).

REFERENCIAS:

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11. Tamura T. y cols. (2001) Rhein, an active metabolite of diacerein, down-regulates the production of pro-matrix metalloproteinases-1, -3, -9 and -13 and up-regulates the production of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in cultured rabbit articular chondrocytes. Osteoarthritis and Cartilage 9, 257–263.
12. Sengupta K., y cols. (2008) A double blind, randomized, placebo controlled study of the efficacy and safety of 5-Loxin® for treatment of osteoarthritis of the knee. Arthritis Research and Therapy, 10: R85.
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16. Regan E.A., y cols. (2008) Joint fluid antioxidants are decreased in osteoarthritic joints compared to joints with macroscopically intact cartilage and subacute injury. Osteoarthritis and Cartilage. Apr; 16(4):515-21.
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