INFLAMACIÓN

CURCUMA LONGA

            Curcuma longa es una hierba de la medicina tradicional China con una larga historia de uso como tratamiento para las enfermedades inflamatorias en China y el sudeste asiático. La curcumina es un nutracéutico descubierto hace unos dos siglos por Vogel y Pelletier, científicos de la Universidad de Harvard, en los rizomas de Curcuma longa. La FDA (Food and Drug Administration) ha declarado la curcumina como un nutraceutico “generalmente considerado como seguro” (GRAS), ya que a pesar de que exhibe una amplia variedad de actividades farmacológicas, se ha demostrado que es bastante segura en humanos. Los estudios han demostrado la seguridad de la curcumina a dosis de hasta 12 g/día durante 3 meses (1).

            La curcumina (diferuloilmetano) es una molécula altamente pleiotrópica, que ya en 1949 se demostró que presentaba actividad antibacteriana. Desde entonces, se ha comprobado que este polifenol posee actividades anti-inflamatoria, hipoglucemiante, antioxidante, cicatrizante de heridas, además de las antimicrobianas. Extensos estudios preclínicos en las últimas tres décadas han indicado el potencial terapéutico de la curcumina contra una amplia gama de enfermedades humanas. Algunos estudios clínicos se han ocupado de la farmacocinética, seguridad y eficacia de este nutracéutico. Algunos efectos prometedores se han observado en pacientes con diversas enfermedades inflamatorias como el cáncer, la artritis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la enfermedad del intestino irritable, la pancreatitis, la úlcera gástrica, el vitiligo, la psoriasis, enfermedades cardiovasculares como el síndrome coronario agudo y la aterosclerosis, la diabetes y sus consecuencias, como la nefropatía diabética o la microangiopatía diabética, la nefritis lúpica, etc. La curcumina ha demostrado también protección contra las afecciones hepáticas, la exposición crónica al arsénico y la intoxicación por alcohol (1,2).

            Se ha demostrado que la curcumina puede modular múltiples vías de señalización celular. Sus acciones pleiotrópicas en humanos emanan de su capacidad para modular la expresión de numerosas moléculas de señalización tales como citoquinas pro-inflamatorias, proteínas apoptóticas, el factor nuclear κB (NF-κB), la ciclooxigenasa-2 (COX-2), la lipooxigenasa-5 (5LOX), factor de respuesta de fase aguda (STAT3), la proteína C reactiva, la prostaglandina E₂ (PGE₂), el antígeno específico prostático (PSA), moléculas de adhesión, fosforilasa quinasa, factor de crecimiento transformante-β (TGF-β), etc. (2,3).

            Se han realizado muchos estudios en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) para evaluar el potencial de la curcumina como un anti-inflamatorio sin efectos secundarios significativos. Encontraron que los extractos de cúrcuma podrían beneficiar a los pacientes con EII, mediante la reducción del transporte inapropiado en las células epiteliales intestinales y aumentando la actividad promotora de los genes de citoquinas anti-inflamatorias como la interleukina-10 (IL-10). También se encontró que la curcumina disminuye significativamente la infiltración de neutrófilos y la secreción de TNF-α. Los estudios sugieren que el tratamiento oral con curcumina disminuye los daños del colon y se asocia con supresión de la activación de NF-κB en la mucosa colónica y reducción de las reacciones inflamatorias, de la peroxidación lipídica, y de la muerte celular apoptótica. La curcumina inhibió significativamente la quimiotaxis de linfocitos polimorfonucleares (PMN) así como la quimiotaxis de los neutrófilos humanos mediada por IL-8. Y puede inhibir la angiogénesis mediada por el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en las células endoteliales microvasculares intestinales humanas. Por lo tanto la curcumina puede representar un nuevo agente terapéutico dirigido a la activación endotelial en la EII (2,3).

            Como suele ser habitual con los productos naturales, sólo unos pocos estudios clínicos han sido publicados con curcumina en pacientes con osteoartritis (OA), informando de un efecto positivo sobre la reducción del dolor y la rigidez, así como de una mejora de la función articular. La curcumina también se ha probado en pacientes que padecían artritis reumatoide (AR), comprobando que presentaba muy buena eficacia, además de no provocar ningún evento adverso. Muchos estudios con animales y células in vitro y en pacientes con AR, han elucidado los efectos biológicos y los mecanismos moleculares de la curcumina en el tratamiento de la AR. El tratamiento con curcumina activó caspasa-3 y -9, reguló al alza Bax y a la baja Bcl-2 y Bcl-xL, y degradó la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en los fibroblastos sinoviales de manera dependiente de la dosis, y también la supresión de la COX-2 con la inhibición de la síntesis de  PGE₂  (4,5).

            Aunque en humanos no existen datos farmacocinéticos exhaustivos, los estudios demuestran que después de la administración oral de la curcumina se observa una baja biodisponibilidad, debido principalmente a su mala absorción, su rápido metabolismo y su rápida eliminación sistémica. No presentaba toxicidad relacionada con tratamientos de hasta 8 g/día, pero el gran volumen de curcuma fue inaceptable para los pacientes. Los estudios demostraron que después de la administración oral de 1 g/kg de curcumina en ratas, más del 75% de la curcumina se excreta en las heces y la cantidad detectada en la orina fue insignificante. Por lo general, la concentración sérica de curcumina alcanzó el máximo de 1 a 2 horas después de su ingesta oral y después se redujo en 12 horas. En otro estudio sólo detectaron curcumina en el suero de aquellos sujetos que se trataron con 10 y 12 g/día. La curcumina se metaboliza en el hígado, a través de la glucuronidación y la sulfatación. Los metabolitos de la curcumina como glucurónidos parece que carecen de cualquier actividad farmacológica. La eliminación sistémica de la curcumina es otro factor que contribuye a su baja biodisponibilidad. Se ha explorado cómo aumentar la biodisponibilidad de la curcumina mediante adyuvantes que pueden bloquear el metabolismo de la curcumina (6).

PIPER NIGRUM

            La piperina es un importante alcaloide vegetal obtenido de Piper nigrum L. y Piper longum L., ampliamente utilizado como condimento, especialmente en la India. En el campo farmacéutico, se sabe que la piperina posee actividad anti-inflamatoria, actividad antipirética, antifúngica,  antidiarreica, antioxidante, antitiroidea, antimutagénica, antitumoral, antidepresiva, analgésica,  hepatoprotectora, antihipertensiva, etc., y además, la piperina está validada científicamente como el primer promotor de la biodisponibilidad del mundo. Puede haber dos posibles mecanismos mediante los cuales la piperina actúa como biopotenciador: uno, promoviendo la rápida absorción de fármacos y nutracéuticos mediante cambios en la permeabilidad de las células epiteliales gastrointestinales; y dos, inhibiendo las enzimas metabólicas intestinales y hepáticas que participan en la biotransformación de fármacos y nutracéuticos (7).

            La piperina reduce la tasa de metabolismo de la curcumina y aumenta su absorción intestinal al aumentar el tiempo de residencia, alterar la dinámica de lípidos de membrana, así como alterar la conformación de las enzimas en el intestino. Por lo tanto la piperina ha demostrado ser un posible potenciador para aumentar la biodisponibilidad de fármacos hidrófobos como la curcumina. La piperina también inhibe las enzimas UDP-glucuroniltransferasas que catalizan la glucuronidación de la curcumina en el intestino y el hígado. Se estudió la combinación de la curcumina con la piperina en ratas y en humanos, y los estudios  demostraron que la administración concomitante de la curcumina con piperina produjo un aumento en la biodisponibilidad de la curcumina del 150% en ratas y del 2000% en el hombre (8).

BOSWELLIA SERRATA

            Durante siglos, la Boswellia serrata se ha empleado tradicionalmente en la medicina popular para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias tópicas y sistémicas. Los estudios en animales y ensayos clínicos piloto apoyan el potencial del extracto de  Boswelia serrata (BSE) para el tratamiento de una variedad de enfermedades inflamatorias como la enfermedad inflamatoria  intestinal, artritis reumatoide, osteoartritis y asma. Por otra parte, en 2002 la Agencia Europea del Medicamento ha clasificado al BSE como un “medicamento huérfano” para el tratamiento del edema cerebral peritumoral que acompaña al glioma. Se espera que la administración del BSE sea asociada con una mejor tolerabilidad que la de los anti-inflamatorios no esteroideos (AINE).

            Hasta hace poco, los efectos farmacológicos del BSE se atribuían principalmente a la supresión de la formación de leucotrienos a través de la inhibición de la enzima 5-lipoxigenasa (5-LO) por los ácidos boswéllicos, ácido 11-ceto-β-boswéllico (KBA), ácido acetil-11-ceto-β-boswéllico (AKBA) y ácido β-boswéllico (BA). Uno de los requisitos previos más importantes para obtener los efectos antiinflamatorios del BSE in vivo es tener suficiente absorción y biodisponibilidad de estos ingredientes activos. Sin embargo, después de la administración oral de la BSE, sólo se observaron concentraciones muy bajas de KBA y de AKBA en plasma, mientras que había niveles 100 veces mayores del AB. En estudios in vitro, se ha comprobado que AKBA es el inhibidor más eficaz de la activación de NF-κB, pero la absorción de AKBA es tan baja, que se cree que las actividades antiinflamatorias del BSE dependen de los otros ácidos boswéllicos. Actualmente, la inhibición de la catepsina G (CATG) y la prostaglandina E sintasa microsomal (mPGES)-1 por el AB es considerado el principal modo de acción de la BSE (9).

            Recientemente, se aisló del BSE el acetato de incensol, un diterpeno de tipo cembrano. Se encontró que el acetato de incensol tambien posee propiedades antiinflamatorias, atenuando la expresión de TNF-α, IL-1b, IL-6 y PGE₂ en monocitos periféricos humanos, de una manera dependiente de la concentración. Además, el acetato de incensol inhibió la expresión del ARN mensajero (ARNm) de TNF-α e IL-1b, lo cual indica una actividad de este producto sobre la regulación de la expresión de los genes implicados en la inflamación.

            A la vista de las propiedades anti-inflamatorias del BSE, se han realizado estudios clínicos con pacientes afectados de EII, demostrandose una buena eficacia en la enferemedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la colitis colagenosa, comparable a la de ciertos fármacos empleados en las EII, como la prednisolona, mesalazina y sulfasalazina.

            Los ácidos boswéllicos, podrían alcanzar concentraciones suficientemente altas en el lumen intestinal, y podrían actuar como inhibidores de la 5-LO, inhibiendo la síntesis de leucotrienos B4 (LTB4). Sin embargo, el papel de los leucotrienos en la EII esta siendo cuestionado, ya que aunque los leucotrienos están elevados en la mucosa intestinal de pacientes con EII, la inhibición de la síntesis de leucotrienos con inhibidores selectivos de la 5-LO no produce beneficio terapéutico.

            Por otra parte, hay un creciente reconocimiento de que la activación endotelial es un componente determinante de la respuesta inflamatoria en los pacientes con EII. Una consecuencia importante de la activación endotelial es el incremento de la expresión de glicoproteínas que regulan la adhesión de leucocitos a la superficie de las células endoteliales y por lo tanto regulan el reclutamiento de leucocitos en el tejido inflamado. En estudios con EII experimental, se encontraron dramáticamente reguladas al alza las moléculas de adhesión VCAM-1, ICAM-1 y P-selectina en las células endoteliales.

            Estudios in vitro sugieren que la activación de NF-κB es un paso crítico en la patogénesis de la EII, y este aumento de la actividad de NF-κB se observó en pacientes con la enfermedad de Crohn. La activación del NF-κB en la EII también se asoció con altos niveles de citoquinas pro-inflamatorias en los macrófagos, como la IL-1, IL-6 y TNF-α. Por otra parte, el BSE suprimió completamente la expresión de VCAM-1 e ICAM-1 inducida por TNF-α en las células endoteliales microvasculares humanas (10).  Se ha observado un aumento de la expresión de ICAM-1 en la mucosa intestinal de EII activamente inflamada, lo que estuvo en línea con los niveles séricos elevados de ICAM-1 y VCAM-1 en pacientes con EII activa. La ICAM-1 hace que los leucocitos se adhieran y migren más allá de la pared endotelial de los vasos. Estudios en modelos animales y un estudio de intervención humana han demostrado que el bloqueo de ICAM-1 inhibe la inflamación intestinal.

Del mismo modo, el bloqueo de NF-κB en modelos animales abolió la colitis experimental. Y también se observó una atenuación de los síntomas de EII asociados con una disminución en los leucocitos circulantes y adherentes. Por lo tanto, se puede concluir que la inhibición de la activación de los leucocitos y/o la regulación a la baja de la ICAM-1 puede representar un importante mecanismo de acción del BSE en el tratamiento de la EII en los seres humanos, donde el AKBA presenta la mayor actividad inhibidora.

            En la medicina ayurvédica tradicional de la India, el BSE se ha utilizado durante siglos para tratar enfermedades artríticas. Varios ensayos clínicos piloto han evaluado los efectos de la BSE en pacientes con artrosis, encontrando mejoras estadísticamente significativas en el dolor y la función física en comparación con placebo. Por otra parte, un estudio reciente con BSE enriquecido con 30% de AKBA, se encontró que inhibe la enzima degradante del cartílago metaloproteasa 3 (MMP-3) en el fluido sinovial de pacientes con OA. El BSE redujo el dolor y mejoró la función física de manera significativa en pacientes con OA, y puede mejorar la salud de las articulaciones mediante la reducción de la degradación enzimática de cartílago. En estudios con modelo animal de artritis, el BSE presentó efectos positivos, reduciendo el número total de leucocitos en el fluido sinovial y mejorando síntomas como la cojera o el dolor local.

            Los inhibidores de la CATG tienen potencial en el tratamiento de ciertos trastornos inflamatorios tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, lesión por reperfusión, psoriasis y artritis reumatoidea. Se ha observado que los ácidos boswéllicos suprimen potentemente la actividad de CATG de forma competitiva y reversible, ya que se unen potentemente al sitio activo del enzima, suprimiendo su actividad proteolítica.   Por otra parte, los ácidos boswélicos inhiben la quimioinvasión de neutrófilos activados mediada por CATG en humanos. Por último, la administración del BSE redujo significativamente la actividad CATG en sangre humana ex vivo versus placebo. En conclusión, CATG es un objetivo funcional y farmacológicamente relevante de los ácidos boswéllicos, y esta interferencia con la CATG podría explicar algunos de las actividades anti- inflamatorias de la BSE en la OA y la AR (9).

            Recientemente se ha encontrado que los ácidos boswéllicos suprimen la transformación de PGH₂ a PGE₂ mediada por la enzima inducible mPGES-1 en la membranas microsomales, de forma reversible e independiente de la concentración de sustrato. En particular, el BA (el mayor ácido boswéllico presente en BSE, y que alcanza mayor concentración en el plasma humano) fué asociado con la más potente supresión de PGE₂ (11).

            Según estos hallazgos, se puede pensar que los efectos beneficiosos del BSE observados en modelos animales artríticos, así como en estudios clínicos de OA y AR, están relacionados con la interferencia con la síntesis de PGE₂ debido a la inhibición directa de mPGES-1. Además, el BSE bloquea específicamente la síntesis de PGE₂,  y por lo tanto no interfiere con la síntesis in vitro e in vivo de otros eicosanoides producidos por la COX que pueden tener importantes funciones fisiológicas (PGI₂, tromboxano) o anti-inflamatorias (PGD₂). Parece razonable sugerir que CATG y mPGES-1 son las principales dianas farmacológicas de los ácidos boswéllicos, especialmente del BA, y que el BSE puede representar un candidato prometedor para el tratamiento anti-inflamatorio de OA y RA, sin ejercer los graves efectos adversos asociados con los AINE y los corticosteroides.

REFERENCIAS

1. GUPTA S. C. et al., (2013) Therapeutic Roles of Curcumin: Lessons Learned from Clinical Trials. The AAPS Journal,; Vol. 15, No. 1, January. 

2. AGGARWAL B. B. Y HARIKUMAR K. B., (2009) Potential Therapeutic Effects of Curcumin, the Anti-inflammatory Agent, Against Neurodegenerative, Cardiovascular, Pulmonary, Metabolic, Autoimmune and Neoplastic Diseases. Int J Biochem Cell Biol.; 41(1): 40–59.

3. B. B. AGGARWAL et al., (2013) Curcumin: an orally bioavailable blocker of TNF and other pro-inflammatory biomarkers. British Journal of Pharmacology; 169: 1672–1692.

4. HENROTIN Y. et al., (2013) Curcumin: a new paradigm and therapeutic opportunity for the treatment of osteoarthritis: curcumin for osteoarthritis management. SpringerPlus; 2: 56.

5. KUPTNIRATSAIKUL V. et al. (2014) Efficacy and safety of Curcuma domestica extracts compared with ibuprofen in patients with knee osteoarthritis: a multicenter study. Clinical Interventions in Aging; 9: 451-458.

6. HE Y. et al. (2015) Curcumin, Inflammation, and Chronic Diseases: How Are They Linked? Molecules, 20: 9183-9213.

7. SRINIVASAN K. (2007) Black Pepper and its Pungent Principle-Piperine: A Review of Diverse Physiological Effects. Critical Reviews in Food Science and Nutrition; 47: 735–748.

8. SHOBA G. et al. (1998) Influence of Piperine on the pharmacokinetics of Curcumin in animals and human volunteers. Planta Medica; 64: 353-356.

9. ABDEL-TAWAB M. (2011) Boswellia serrata An Overall Assessment of In Vitro, Preclinical, Pharmacokinetic and Clinical Data. Clin Pharmacokinet; 50 (6): 349-369.

10. ROY S. et al., (2005) Human Genome Screen to Identify the Genetic Basis of the Anti-inflammatory Effects of Boswellia in Microvascular Endothelial Cells. DNA AND CELL BIOLOGY, Volume 24, (4): 244–255.

11. SIEMONEIT U. (2011) Inhibition of microsomal prostaglandin E2 synthase-1 as a molecular basis for the anti-inflammatory actions of boswellic acids from frankincense. British Journal of Pharmacology; 162: 147–162.