Tag - NPD1

Estructura, función y órganos diana.

El DHA es un ácido graso poliinsaturado omega 3 de cadena larga, 22 carbonos y 6 dobles enlaces. Es una molécula esencial en cerebro y retina para las funciones básicas, como la cognitiva y visual, entre otras, y un factor de protección cardiovascular. A pesar de que no hay estudios clínicos que demuestren que reduce la mortalidad de forma independiente, hay muchas pruebas de que su ingesta protege de las enfermedades cardiovasculares (1,2,13).
No fabricamos DHA en cantidad suiciente, por lo que dependemos de su ingesta para mantener los niveles necesarios en el organismo.(2). Estos niveles, según las autoridades y sociedades cientíicas más importantes, como la OMS, se podrían alcanzar ingiriendo entre 1000 y 2000 mg de omega 3 al día. La realidad pasa porque su ingesta media en la población mundial no alcanza ni 100 mg de DHA diarios, por tanto es el único nutriente esencial carencial en toda la población mundial (independientemente de la dieta, edad, etc.).

El DHA se acumula y se concentra básicamente en tres tejidos muy importantes para nuestra supervivencia: retina, cerebro y esperma. Su presencia en éstos tejidos asegura que las células correspondientes funcionen de forma adecuada y no tengan problemas (2), es por ello que una carencia del mismo en alguno de estos tejidos puede agravar una serie de patologías graves, como retinosis pigmentaria, DMAE, deterioro cognitivo, Alzheimer, Parkinson, y problemas de fertilidad (12).

El neurodesarrollo y la función cognitiva

De especial relevancia es el hecho de que cuando comienza a formarse el cerebro en un feto, ese tejido comienza a acumular DHA procedente de la madre, y durante toda la vida mantenemos en el cerebro una gran cantidad de DHA (2,3). Un inadecuado suministro de DHA en estos momentos del desarrollo fetal,
especialmente en el último trimestre de embarazo, acarreará nefastas consecuencias para la salud del bebé, especialmente a nivel de neurodesarrollo, como puede ser el caso de los niños nacidos prematuros si no reciben un adecuado suministro de DHA (4).

Hay muchas evidencias cientíicas que relacionan los niveles de este ácido graso poliinsaturado con el correcto neurodesarrollo, el buen funcionamiento cerebral y un saludable neuroenvejecimiento. Se ha señalado relación de la baja ingesta de DHA con enfermedades y síndromes que afectan al cerebro (1), como el Alzheimer y las demencias, el Parkinson, la esclerosis multiple, la epilepsia, los ictus, la depresión, el trastorno bipolar, la esquizofrenia, los trastornos por déicit de atención e hiperactividad, o el autismo.

Los derivados del DHA en la regulación de la inlamación: la NPD1

Actualmente se conoce la inluencia del DHA en la regulación de la inlamación (1,8,13), que nuestras células ponen en marcha en su intento por recuperar la homeostasis que han perdido como consecuencia de alguno de los muchos procesos que pueden alterarla. Que los omega 3, y en especial DHA, tienen efecto
antiinlamatorio, se conoce desde hace bastante tiempo, pero los mecanismos moleculares íntimos que conducen a este efecto, han comenzado a descubrirse hace poco más de una década.

Ahora sabemos que el DHA se transforma mediante reacciones enzimáticas en moléculas de gran potencia llamadas docosanoides (5). El docosanoide más documentado es la Neuroprotectina D1, abreviado NPD1 (6). Se ha comprobado que la NPD1 puede modular la respuesta inlamatoria en todas sus fases, disminuyendo la producción de moléculas proinlamatorias (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos, etc.), modulando la activación de células defensivas (linfocitos, macrófagos, etc.) y mediando la expresión de algunos genes, interactuando con determinados factores nucleares. Un ejemplo es el bloqueo de la apoptosis de células cerebrales tras el proceso de isquemia/reperfusión que acontece después de un ictus, en el cual la NPD1 actúa bloqueando la expresión de genes proapoptosis y promoviendo la expresión de genes anti-apoptosis (7,8). Aunque es también enorme el interés con el que se estudia la acción de la NPD1 en los procesos neurodegenerativos, como el Alzheimer, en los que se evidencia un freno importante en la evolución de los mismos cuando se comienza el tratamiento de forma precoz (9,10).

Son muchos los docosanoides que se han descubierto y aún continuan identiicandose, y tienen algunas otras acciones interesantes, como interactuar con receptores de cannabinoides, lo que implica que muchos de los beneicios que aporta el DHA son debidos a las acciones de estos derivados (11). Todos los docosanoides comparten el hecho de actuar en cantidades muy pequeñas, en el rango de micro o nanogramos, mientras que la ingesta de DHA requiere de uno o más gramos diarios para mantener los niveles de los tejidos.

Patologías y aplicaciones terapéuticas

Las patologías que se pueden tratar con el DHA son numerosas y de etiología muy diversa. En consecuencia, la posología y dosiicación del producto cambian según las necesidades de la patología.

Si nuestra intención es reponer niveles de DHA en los órganos diana, (como por ejemplo el caso de deterioro cognitivo leve o TDAH) con 1 o 2 gr al día repartidos en dos tomas sería una posología adecuada (9). Pero si nuestra intención es producir NPD1 (como en el caso de enfermedades neurodegenerativas, inlamatorias o isquémicas), la posología a emplear sería 1 gr por cada 20 kg de peso en una sola toma.

Es a partir de una dosis de DHA de 50 mg/kg/día, (1 gr de DHA cada 20 kg de peso), cuando se produce NPD1, siendo la respuesta terapéutica dosis dependiente. Es de vital importancia tener en cuenta que, para la producción de NPD1, la ingesta de los 50 mg/kg/día de DHA ORIGEN NPD1 ha de realizarse en la misma toma para permitir la saturación de las enzimas que procesan el DHA, y que parte de este DHA quede en forma libre y pueda ejercer de sustrato de una enzima, la lipoxigenasa 15, que lo convertirá en NPD1.

Según diversos estudios recientes hay una forma de obtener mayor producción de NDP1 a partir de la misma cantidad de DHA. Añadiendo ácido acetilsalicílico a la toma de DHA la cantidad de NPD1 será superior, debido a la acetilación de la enzima COX-2, esta dejará de usar su sustrato habitual (el ácido araquidónico), para convertir DHA en AT-NPD1 (aspirine-triggered NPD1). ¼ de aspirina o el uso de tromalid 150/300 sería un acompañante perfecto de altas dosis de DHA para un incremento de la síntesis de NPD1.

El DHA en los suplementos de Omega 3

Hay mucha diferencia entre los diferentes preparados de DHA empleados en los estudios clínicos y epidemiológicos. Estas diferencias afectan al resultado de los estudios, ya que introducen sesgos muy importantes:

1. No todos los omega 3 son iguales, cada marca comercial tiene una concentración, extracción, purificación, una cantidad de EPA, DHA y de otros ácidos grasos distinta, por lo tanto, airmar que todos los suplementos de omega 3 son iguales es erróneo, ya que son más bien heterogéneos.
2. La biodisponibilidad del DHA es muy limitada en los alimentos y suplementos de omega 3 de baja concentración.
3. El EPA, es otro omega 3 que está presente en mayor cantidad que el DHA en los suplementos con omega 3 más antiguos y menos puriicados. Esto introduce un sesgo porque el EPA es un inhibidor competitivo de la absorción del DHA, puesto que a mayor dosis de EPA más disminuye la biodisponibilidad del DHA en el organismo (2).

El EPA no está presente en cerebro, retina, esperma, ni otros órganos diana (en cantidades relevantes); y recientemente algunos estudios han demostrado que sólo los niveles de DHA, pero no los de EPA, están correlacionados con determinados beneicios cardiovasculares.

A pesar de que las autoridades sanitarias (según el REGLAMENTO (UE) Nº 432/2012) sólo aceptan que los omega 3 EPA y DHA (eicosapentaenoico y docosahexaenoico) contribuyen al funcionamiento normal del corazón, y además, que el DHA (pero no el EPA) contribuye a mantener el funcionamiento normal del cerebro y al mantenimiento de la visión en condiciones normales, podemos asegurar, apoyándonos en los miles de estudios publicados y en la opinión de muchos científicos, que complementar nuestra nutrición con suplementos de DHA nos va a ayudar a mejorar en todos los aspectos relacionados con nuestra salud (1).

De especial relevancia es el hecho de que cuando comienza a formarse el cerebro en un feto, ese tejido comienza a acumular DHA procedente de la madre y durante toda la vida mantenemos en el cerebro una gran cantidad de DHA (2,3). Un inadecuado suministro de DHA en estos momentos del desarrollo fetal, especialmente en el último trimestre de embarazo, acarreará nefastas consecuencias para la salud del bebé, especialmente a nivel de neurodesarrollo, como puede ser el caso de los niños nacidos prematuros si no reciben un adecuado suministro de DHA (4). Hay muchas evidencias científicas que relacionan los niveles de este ácido graso poliinsaturado con el correcto neurodesarrollo, el buen funcionamiento cerebral y un saludable neuroenvejecimiento. Se ha señalado relación de la baja ingesta de DHA con enfermedades y síndromes que afectan al cerebro (1), como el Alzheimer y las demencias, el parkinson, la esclerosis multiple, la epilepsia, los ictus, la depresión, el trastorno bipolar, la esquizofrenia, los trastornos por déficit de atención e hiperactividad, o el autismo. Sin embargo, los más escépticos no aceptan esto, debido a que no hay grandes estudios doble ciego controlados con placebo. Pero hay que pensar en la dificultad de realizar estos estudios por su elevado coste.

Actualmente se conoce la influencia del DHA en la regulación de la inflamación, que nuestras células ponen en marcha en su intento por recuperar la homeostasis que han perdido como consecuencia de alguno de los muchos procesos que pueden alterarla. Que los omega 3, y en especial DHA, tienen efecto antiinflamatorio, se conoce desde hace bastante tiempo, pero los mecanismos moleculares íntimos que conducen a este efecto, han comenzado a descubrirse hace poco más de una década. Ahora sabemos que el DHA se transforma mediante reacciones enzimáticas en moléculas de gran potencia llamadas docosanoides (5).

El docosanoide más documentado es la Neuroprotectina D1, abreviado NPD1 (6). Se ha comprobado que la NPD1 puede modular la respuesta inflamatoria en todas sus fases, disminuyendo la producción de moléculas proinflamatorias (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos, etc.), modulando la activación de células defensivas (linfocitos, macrófagos, etc.) y mediando la expresión de algunos genes, interactuando con determinados factores nucleares. Un ejemplo es el bloqueo de la apoptosis de células cerebrales tras el proceso de isquemia/reperfusión que acontece después de un ictus, en el cual la NPD1 actúa bloqueando la expresión de genes pro-apoptosis y promoviendo la expresión de genes anti-apoptosis (7,8). Aunque es también enorme el interés con el que se estudia la acción de la NPD1 en los procesos neurodegenerativos, como el Alzheimer, en los que se evidencia un freno importante en la evolución de los mismos cuando se comienza el tratamiento de forma precoz (9,10).

Son muchos los docosanoides que se han descubierto y aún continúan identificandose, y tienen algunas otras acciones interesantes, como interactuar con receptores de cannabinoides, lo que implica que muchos de los beneficios que aporta el DHA son debidos a las acciones de estos derivados (11). Todos los docosanoides comparten el hecho de actuar en cantidades muy pequeñas, en el rango de micro o nanogramos, mientras que la ingesta de DHA requiere de uno o más gramos diarios para mantener los niveles de los tejidos. Esto nos lleva a considerar algo importante, que es que el DHA se conserva en determinados tejidos para hacer que esos tejidos funcionen muy bien y no tengan problemas, por eso se conserva principalmente en el cerebro y la retina, dos tejidos muy importantes para nuestra supervivencia (2). El otro tejido importante donde se conserva el DHA es el reproductor, espermatozoides y óvulos lo necesitan y su carencia se relaciona con problemas de fertilidad (12).

El DHA es un producto con unas características especiales, diseñado para alcanzar la máxima absorción y biodisponibilidad. Para ello, se ha purificado el DHA a partir de aceite de pescado procedente de anchoa. Un pez pequeño, que ocupa un lugar basal en la cadena trófica marina, gracias a ello no acumula metales pesados, a diferencia de otros grandes depredadores como el atún. Además, es un pez que vive en corrientes marinas de agua fría y limpia que sólo encuentran lejos de la costa.

Se trata de un DHA que se ha esterificado enzimáticamente en un triglicérido, porque nuestro sistema digestivo lo procesa mejor y así se maximiza su absorción.

El producto DHA, contiene una cantidad de EPA residual muy reducida, inferior al 5%, lo cual también es importante para asegurar la máxima biodisponibilidad del DHA, porque EPA compite por la absorción y biodisponibilidad con el DHA (2).

Además, la alta concentración del DHA permite alcanzar los 1000 mg de DHA en cada cápsula. Esta cantidad nos permite alcanzar un grado de suplementación excelente con tan sólo ingerir una cápsula diaria. Aunque dependiendo de las necesidades y bajo consejo de un profesional, se puede aumentar la ingesta diaria hasta cuatro cápsulas o más.

REFERENCIAS:

1.- Bazán, N.G., y cols. (2011) Docosahexaenoic acid signalolipidomics in nutrition: significance in aging, neuroinflammation, macular degeneration, Alzheimer’s, and other neurodegenerative diseases. Annu Rev Nutr. Aug 21;31:321-51.

2.- Arterburn, L.M., y cols. (2006) Distribution, interconversion, and dose response of n-3 fatty acids in humans. Am J Clin Nutr. Jun;83(6 Suppl):1467S-1476S.

3.- Kuipers, R.S., (2012) Gestational age dependent changes of the fetal brain, liver and adipose tissue fatty acid compositions in a population with high fish intakes. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. Apr;86(4-5):189-99.

4.- Crawford M. (2000) Placental delivery of arachidonic and docosahexaenoic acids: implications for the lipid nutrition of preterm infants. Am J Clin Nutr. Jan;71(1 Suppl):275S-84S.

5.- Levy, B.D. (2012) Resolvin D1 and Resolvin E1 Promote the Resolution of Allergic Airway Inflammation via Shared and Distinct Molecular Counter-Regulatory Pathways. Front Immunol. Dec 28; Vol3: Art. 390.

6.- Mukherjee, P.K. y cols. (2004) Neuroprotectin D1: a docosahexaenoic acid-derived docosatriene protects human retinal pigment epithelial cells from oxidative stress. Proc Natl Acad Sci USA. Jun 1;101(22):8491-6.

7.- Eady, T.N., y cols., (2012) Docosahexaenoic acid signaling modulates cell survival in experimental ischemic stroke penumbra and initiates long-term repair in young and aged rats. PLoS One.;7(10).

8.- Bazan, N.G., (2009) Neuroprotectin D1-mediated anti-inflammatory and survival signaling in stroke, retinal degenerations, and Alzheimer’s disease. J Lipid Res. Apr;50 Suppl:S400-5.

9.- Yurko-Mauro, K., y cols. (2015) Docosahexaenoic acid and adult memory: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. Mar 18;10(3)

10.- Lukiw, W.J., y cols. (2005) A role for docosahexaenoic acid-derived neuroprotectin D1 in neural cell survival and Alzheimer disease. J Clin Invest. Oct;115(10):2774-83.

11.- Yang, R., y cols. (2011) Decoding functional metabolomics with docosahexaenoyl ethanolamide (DHEA) identifies novel bioactive signals. J Biol Chem. Sep 9;286(36):31532-41.

12.- Oborna, I., y cols., (2010) Increased lipid peroxidation and abnormal fatty acid profiles in seminal and blood plasma of normozoospermic males from infertile couples. Hum Reprod. Feb;25(2):308-16.

A lo largo de mis años de estudio sobre el DHA, he tenido ocasión de dar conferencias sobre él a médicos, pero también a pacientes, y algo que he percibido en esos momentos de cercanía a esas personas, que en muchos casos oían hablar por vez primera sobre el DHA, es su mezcla de entusiasmo y escepticismo.
Entusiasmo por haber encontrado una cápsula “maravillosa” que puede aliviar su sufrimiento o el de sus familiares o pacientes en general. Y escepticismo, porque no creen que pueda haber una cápsula “maravillosa” que sirva para todo el mundo, tenga lo que tenga. La panacea universal no existe. Esto me hace reflexionar sobre nuestra mentalidad a la hora de buscar soluciones a nuestros problemas de salud. Queremos y buscamos un fármaco que nos cure, sin cambiar nuestra forma de vivir o nuestra alimentación. Nos hemos vuelto cómodos.

Porqué el DHA tiene tanta importancia para nuestra vida y nuestra salud? Para responder a esta cuestión hay que imaginarse nuestro planeta hace más de 600 millones de años. La vida ya había nacido hacia mucho, pero tan sólo eran organismos unicelulares que trataban de sobrevivir. Para ello encuentran un aliado en las asociaciones de simbiosis, y comienzan a surgir los organismos pluricelulares. Es en ese momento, cuando la vida adopta al DHA como una de esas pocas moléculas que son imprescindibles para continuar evolucionando.
Me viene a la memoria uno de los científicos de ficción de la película Jurassic Park, cuyo nombre no recuerdo, pero si cuando dice: “La vida se abre camino”. Pues parece que hace 600 millones de años, “la vida” eligió al DHA junto a otro puñado de moléculas para abrirse camino, y a lo largo de la evolución se ha conservado, y ha ido tomando cada vez más importancia para la supervivencia de todos los seres vivos.

Pero si es tan importante, porqué no lo producimos nosotros mismos? Porqué dependemos del DHA que producen las algas? Sin duda, esto es debido a que las formas de vida primitivas evolucionaron en el agua, en un entorno donde disponían de nutrientes “gratis”, como por ejemplo, el DHA producido por las algas. Así que por economía, dejaron de producir muchas moléculas, entre ellas los ácidos grasos omega-3.
Seiscientos millones de años de evolución, con algunas extinciones masivas por medio, aparece el Homo sapiens en la cúspide evolutiva. Y parece que en mayor medida gracias al aumento de su capacidad cerebral, la cual se ha conseguido con la colaboración incuestionable de la molécula de DHA.

En nuestros días, se continúa investigando y profundizando en el conocimiento científico sobre los mecanismos de todo tipo en los que está implicado el DHA y que tienen relación con muchas enfermedades, trastornos e incluso el propio envejecimiento. Sin embargo, considero que hay suficiente evidencia científica para ofrecer a la comunidad la recomendación de incrementar la ingesta de DHA de forma sensible. Y aunque estoy absolutamente de acuerdo en que esto debería pasar por un aumento notable en el consumo de pescado (una ración diaria o como mínimo cada dos días), comprendo lo difícil de cambiar nuestras pautas de alimentación, fuertemente arraigadas en nuestros hábitos y gustos.

En estas circunstancias, debo recomendar la ingesta de suplementos dietéticos para evitar la carencia de un nutriente básico como el DHA. Tomar una cápsula al día de DHA, nos aporta tanto DHA o más que una ración de pescado. Esta dosis, es suficiente para mantener un nivel adecuado de DHA en nuestras células, que va a redundar en beneficios para nuestra salud.
No obstante, en determinadas situaciones patológicas puede ser necesario aumentar considerablemente la dosis de DHA ingerida, para ayudar a nuestro organismo a alcanzar su recuperación. Es obvio que resulta inviable mediante el consumo de pescado. En cambio, las cápsulas de DHA si nos permite consumir grandes dosis de DHA sin esfuerzo. Es recomendable en estos casos, consultar con un terapeuta experto en el manejo del DHA.

Javier Terán. Doctor en Bioquímica y Biología Molecular.